Πνευμονική υπέρταση σε ασθενείς με σύνδρομο Kleefstra (μικροδιαγραφή 9q34.3)

Σε μία πρόσφατη μελέτη του Volkan Okur και των συνεργατών του, η οποία δημοσιεύτηκε στο επιστημονικό περιοδικό American Journal Of Medical Genetics καταγράφηκαν 3 περιστατικά με Πνευμονική Υπέρταση σε ασθενείς με Σύνδρομο Kleefstra.

Η πνευμονική υπέρταση είναι μια σπάνια κατάσταση που σχετίζεται με αυξημένη πίεση των πνευμονικών αρτηριών και δεν πρέπει να συγχέεται με την αρτηριακή υπέρταση. Η πνευμονική υπέρταση μπορεί να είναι ιδιοπαθής, κληρονομική ή να συσχετίζεται με συννοσηρότητες, όπως είναι οι συγγενείς καρδιοπάθειες, οι παθήσεις των πνευμόνων και άλλες μεταβολικές διαταραχές. Οι γενετικοί παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στην κληρονομική και ιδιοπαθή ανάπτυξη της πνευμονικής υπέρτασης. Ωστόσο, οι γενετικοί παράγοντες που ευθύνονται για την πνευμονική υπέρταση στα παιδιά εμφανίζουν ποικίλες αιτίες. Η πνευμονική υπέρταση εμφανίζεται σε ορισμένες χρωμοσωμικές διαταραχές, όπως είναι το σύνδρομο Down στο οποίο οι συγγενείς καρδιοπάθειες εμφανίζονται συχνά.

Σε αυτή την εργασία, παρουσιάζονται 3 ασθενείς με μικροδιαγραφή στη θέση 9q34.3 με συγγενή καρδιοπάθεια και πνευμονική υπέρταση. 

Ο ασθενής 1 είναι ένα αγόρι 18 μηνών που γεννήθηκε με φυσιολογικό τοκετό στο τέλος της κύησης. Η διάγνωση της μικροδιαγραφής 9q34.3 που σχετίζεται με το σύνδρομο Kleefstra έγινε προγεννητικά με μικροσυστοιχία και το μέγεθος της διαγραφής είναι 3,45 Mb. Ο γενετικός έλεγχος πραγματοποιήθηκε λόγω της ανίχνευσης συγγενούς καρδιοπάθειας στο προγεννητικό υπερηχογράφημα. Το υπερηχογράφημα μετά τη γέννηση του έδειξε μεγάλο έλλειμα του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (Ventricular Septal Defect) και υποπλαστικό τόξο με στένωση του ρυθμού αορτής (Coarctation of the Aorta). Εκτός από τα καρδιακά ευρήματα, ο ασθενής 1 είχε μικροκεφαλία, υποτονία, δυσμορφικά χαρακτηριστικά, συχνές λοιμώξεις του αναπνευστικού, αποφρακτική υπνική άπνοια και αναπτυξιακή καθυστέρηση. Παρά το γεγονός ότι είχε συχνές λοιμώξεις του αναπνευστικού, ο αρχικός ανοσολογικός έλεγχος δεν έδειξε εμφανή ανοσοανεπάρκεια. Προτάθηκε επιπλέον έλεγχος αλλά δεν ολοκληρώθηκε. Ο ασθενής 1 υποβλήθηκε σε χειρουργείο όταν ήταν 1 μηνός για το μεσοκοιλιακό έλλειμα και την ανακατασκευή του τόξου. Μετά το χειρουργείο αναπτύχθηκε μέτρια μητροειδής και αορτική στένωση. Στην ηλικία των 9 μηνών διαγνώστηκε με σοβαρή πνευμονική υπέρταση με δεξιό καρδιακό καθετηριασμό με γενική αναισθησία. Η πίεση της πνευμονικής αρτηρίας ήταν 53/20 με mPAP 35 mmHg και αρτηριακή πίεση 70/45, που έδειξε περισσότερες από μισές συστηματικές πιέσεις δεξιάς πλευράς. Η πίεση ενσφήνωσης (PAWP) ήταν 7 mmHg και οι υπολογισμένες πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις (PVRi) ήταν σημαντικά αυξημένες στα 8,5 WU × m2, και μειώθηκαν σε 7,2 WU × m2 με οξεία δοκιμή αγγειοδιασταλτικών φαρμάκων. Ωστόσο, η ηλικία και ο τύπος της καρδιοπάθειάς του δε δικαιολογούσαν το συγκεκριμένο εύρημα. Ξεκίνησε αγωγή με σιλδεναφίλη (sildenafil) και τα συμπτώματα βελτιώθηκαν μερικώς. Στην ηλικία των 10 μηνών έφυγε από τη ζωή λόγω κυάνωσης και βραδυκαρδίας στο σπίτι, όπου και δε θα μπορούσε να επαναφερθεί.

Η ασθενής 2 είναι ένα κορίτσι 7 μηνών που γεννήθηκε με φυσιολογικό τοκετό στο τέλος της κύησης. Κατά τη διάρκεια της καρδιακής αξιολόγησης στη μονάδα εντατικής θεραπείας νεογνών (NICU), βρέθηκε ότι έχει ανοιχτό βοτάλιο πόρο (Patent Ductus Arteriosus), μέτρια μεσοκοιλιακό έλλειμμα και μεσοκολπική επικοινωνία (Atrial Septal Defect) και πνευμονική υπέρταση. Παρατηρήθηκε σημαντική καθυστέρηση στην ανάπτυξη, συγγενής μικροκεφαλία και έντονη υποτονία. Στην ηλικία των 3 μηνών υποβλήθηκε σε καρδιακό καθετηριασμό, που επιβεβαίωσε τη διάγνωση της πνευμονικής υπέρτασης με πίεση πνευμονικής αρτηρίας 52/20 με mPAP 37 mmHg. Η αρτηριακή πίεση του αίματος ήταν 69/32, PCWP 8 mmHg και PVRi 3 WU × m2 με μείωση σε 1,9 WU × m2 σε δοκιμή αγγειοδιασταλτικών φαρμάκων. Οι πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες οδήγησαν στον έλεγχο των χρωμοσωμάτων με μικροσυστοιχίες που έδειξαν διαγραφή μεγέθους 2,9 Mb στη θέση 9q34.3, που σχετίζεται με το σύνδρομο Kleefstra. Σε ηλικία 5 μηνών υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση για τις συγγενείς καρδιοπάθειες. Μετεγχειρητικά, ξεκίνησε αγωγή από το στόμα με σιλδεναφίλη για την πνευμονική αρτηριακή υπέρταση. Κατά την παρακολούθηση, έχει δείξει βελτίωση στα αναπνευστικά συμπτώματα και βελτιωμένη ανάπτυξη.

Η ασθενής 3 είναι ένα κορίτσι 3 ετών που γεννήθηκε στο τέλος της κύησης με καισαρική τομή. Η καισαρική τομή επιλέχθηκε λόγω πρόπτωσης του ομφάλιου λώρου και λόγω του προγεννητικού ιστορικού με ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη (Intrauterine Growth Restriction), κύστη στην αριστερή κοιλία του εγκεφάλου (2.1 × 1 cm) και κύστη στη στοματική κοιλότητα. Το ηχοκαρδιογράφημα στην 3η ημέρα ζωής έδειξε μεσοκοιλιακό έλλειμμα, μικρή δευτερεύουσα μεσοκολπική επικοινωνία και μικρό προς μέτριο ανοιχτό βοτάλιο πόρο. Στη 15η μέρα της ζωής, διαγνώστηκε με πνευμονική υπέρταση μέσω του ηχοκαρδιογραφήματος. Το ηχοκαρδιογράφημα έδειξε υπετροφία δεξιάς κοιλίας με συστολική επιπέδωση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, διεσταλμένες πνευμονικές αρτηρίες και ροή από τα δεξιά προς τα αριστερά μέσω μιας μέτριας περιμεμβρανώδους μεσοκοιλιακής επικοινωνίας, όλα ύστερα από υπερσυστημικές πιέσεις δεξιάς κοιλίας. Ανέπτυξε βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα με βλάστηση στην αορτική βαλβίδα. Στην ηλικία των 6 μηνών, υποβλήθηκε σε χειρουργική αποκατάσταση της μεσοκοιλιακής και μεσοκολπικής επικοινωνίας και εκτομής της βλάστησης της βαλβίδας. Η πνευμονική υπέρταση ήταν διαλείπουσα και μετά την αποκατάσταση, με υπερβολικά συστηματικά επίπεδα σε συνδυασμό με λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, και σε πλήρη φυσιολογικά επίπεδα όταν δεν υπάρχει λοίμωξη. Οι αναλύσεις καρυότυπου και μικροσυστοιχιών χρωμοσωμάτων έδειξαν μια μη ισορροπημένη μετατόπιση μεταξύ του μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 9 και του κοντού βραχίονα του χρωμοσώματος Χ μαζί με μια διαγραφή μεγέθους 1,9 Mb του 9q34.3 και μια επικάλυψη 13,24 Mb του Xp22,2 που μεταφέρθηκε στη θέση 9q34.3. Επιπλέον, η ασθενής 3 παρουσιάζει δυσκολίες στη σίτιση, καθυστερεί αναπτυξιακά, είναι υποτονική και έχει δυσμορφικά χαρακτηριστικά. Στο ιστορικό της υπάρχουν συχνές λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, αποφρακτική υπνική άπνοια, επιληπτικές κρίσεις και υδρονέφρωση. Βρίσκεται σε αγωγή με σιλδεναφίλη και η πνευμονική της υπέρταση είναι υπό έλεγχο με βελτίωση της σωματικής ανάπτυξης και των αναπτυξιακών ορόσημων.

Κατά την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας από τους συγγραφείς του άρθρου, βρέθηκαν άλλα 5 περιστατικά με πνευμονική υπέρταση και διαγραφή στη θέση 9q34.3. Ανάμεσα σε αυτά τα περιστατικά η πιο κοινή συγγενής καρδιοπάθεια είναι το μεσοκοιλιακό έλλειμμα σε 4 από τους 5 ασθενείς, με ροή από τα αριστερά προς τα δεξιά σε 2 από αυτούς. Η υπνική άπνοια καταγράφηκε σε ένα από αυτούς τους ασθενείς, στον οποίο η πνευμονική υπέρταση καταφέρθηκε να τεθεί υπό έλεγχο. Δύο από τους ασθενείς έφυγαν από τη ζωή λόγω αναπνευστικών λοιμώξεων.

Σύμφωνα με τους ερευνητές, ένα από γονίδια που βρίσκονται στην κρίσιμη περιοχή του χρωμοσώματος που εμφανίζεται το σύνδρομο Kleefstra φαίνεται να έχει επίπτωση στην ανάπτυξη των πνευμονικών αγγείων και οδηγεί σε συγγενή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση. Ωστόσο, δεν είναι σαφές αν η απλοανεπάρκεια (haploinsufficiency) του γονιδίου EHMT1 που σχετίζεται με τη συγγενή καρδιοπάθεια είναι υπεύθυνη για την Πνευμονική Υπέρταση ή κάποιο άλλο γονίδιο που περιλαμβάνεται στη διαγραφή 9q34.3.
Όλο το άρθρο στα αγγλικά θα το βρείτε εδώ

Αποποίηση ευθυνών: Οι πληροφορίες μεταφράστηκαν από το συγκεκριμένο άρθρο με βάση ιατρικά λεξικά και προορίζονται για γενική ενημέρωση. Οι αγγλικές ιατρικές ορολογίες δίνονται σε παρένθεση. Δεδομένης της ιδιότητας μου ως μηχανικός και όχι ως ιατρός ενδέχεται να υπάρχουν αποκλείσεις στη μετάφραση. Ο αναγνώστης θα πρέπει να παραπέμπεται στο πρωτότυπο άρθρο για πλήρη και σωστή ενημέρωση.

Share

Νέα μελέτη για την επίδραση των αντιψυχωτικών φαρμάκων στην ανάπτυξη των ατόμων με Kleefstra που πάσχουν από διαταραχές ύπνου

Νέα μελέτη από ερευνητές του Πανεπιστημίου Radboud στο Ναϊμέχεν της Ολλανδίας και τη Dr. Kleefstra παρουσιάστηκε στο περιοδικό Clinical Neuropharmacology (Κλινική Νευροφαρμοκολογία) σχετικά με την αντιμετώπιση των ατόμων με σύνδρομο Kleefstra. Οι ερευνητές θέλησαν να μελετήσουν την επίδραση των αντιψυχωτικών φαρμάκων στην ανάπτυξη των ατόμων με σύνδρομο Kleefstra που υποφέρουν από σοβαρές διαταραχές ύπνου.

Σύμφωνα με τη συγκεκριμένη μελέτη, εξετάστηκαν 3 άτομα με σύνδρομο Kleefstra που εμφάνιζαν σοβαρές διαταραχές ύπνου. Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι αν τα συγκεκριμένα αυτά 3 άτομα μετά τις διαταραχές ύπνου συνέχιζαν μια πιο συντηρητική προσέγγιση (με προγράμματα συμπεριφοράς και φαρμακευτική αγωγή για τον ύπνο) τότε η επιδείνωση της ανάπτυξης τους και οι δυσκολίες στην καθημερινότητά τους ήταν πιο πιθανές απ’ ότι όταν λάμβαναν υψηλές δόσεις αντιψυχωτικών φαρμάκων.

Παρακάτω αναλύονται οι περιπτώσεις των 3 ατόμων που εξετάστηκαν στη συγκεκριμένη μελέτη:

1η περίπτωση: Η πρώτη ασθενής είναι ένα κορίτσι 15 ετών που έχει μέτρια νοητική αναπηρία και στο ιατρικό ιστορικό της αναφέρονται
(α) επιπλοκές πριν και μετά τον τοκετό,
(β) μη φυσιολογικός εμμηνορροϊκός κύκλος,
(γ) πολυδιψία και πολυουρία άγνωστης προέλευσης

Τα οποία οδήγησαν στη φαρμακευτική αντιμετώπιση με μακρογόλη και δεσμοπρεσσίνη.
Το ψυχιατρικό ιστορικό της αναφέρει
(α) Διαταραχή Ελλειμματικής Προσοχής-Υπερκινητικότητα
(β) Διαταραχή Αυτιστικού Φάσματος από την παιδική ηλικία
(γ) Διαταραχή διάθεσης με συνιστώσα διπολικής διαταραχής ταχείας εναλλαγής από την ηλικία των 8 ετών. Η τελευταία διαταραχή αντιμετωπίστηκε με βαλπροϊκό οξύ (έως 3*500mg ημερησίως) σε συνδυασμό με αυξανόμενες δόσεις ολανζαπίνης (έως 10mg/μέρα).  

Οι σοβαρές διαταραχές ύπνου ξεκίνησαν σταδιακά ύστερα από μια πνευμονία. Τα προβλήματα ύπνου αυξήθηκαν μέσα στους επόμενους 7 μήνες, ώσπου δεν κοιμήθηκε για τουλάχιστον 72 ώρες. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα την ακατάπαυστη ομιλία, υπερκινητική συμπεριφορά, ανησυχία, επιθετικότητα και άρνηση για φαγητό. Τα συμπτώματα αντανακλούσαν ένα μανιακό-ψυχωτικό επεισόδιο και χορηγήθηκαν αρχικά βενζοδιαζεπίνες, χωρίς όμως κάποιο αποτέλεσμα. Ύστερα από θεραπεία με ολανζαπίνη (17.5mg/μέρα) ο ύπνος επέστρεψε στην κανονικότητά του μέσα σε 24 ώρες. Αμέσως μετά, οι επιθετική συμπεριφορά και ομιλίες σταμάτησαν και η συμπεριφορά και η όρεξη ομαλοποιήθηκαν.

Σύμφωνα με την Κλίμακα Προσαρμοστικής Συμπεριφοράς Vineland (Vineland Adaptive Behavior Scales) τα επίπεδα της προσαρμοστικής λειτουργίας της ήταν ατόμου 2 χρονών για τη βιολογική ηλικίας που ήταν 12 χρονών. Η επανεξέταση στη βιολογική ηλικία των 15 χρονών (6 μήνες ύστερα από την ανάρρωση από το ψυχιατρικό επεισόδιο που περιγράφηκε παραπάνω) έδειξε ότι το επίπεδο λειτουργίας της μειώθηκε στον 1 χρόνο και 5 μηνών. Το παιδί είχε χάσει την ικανότητα να μιλάει με προτάσεις και την εγκράτειά της και έδειχνε περισσότερη αυτοτραυματική συμπεριφορά.

2η περίπτωση: Η δεύτερη ασθενής είναι ένα κορίτσι 23 ετών με μέτρια νοητική αναπηρία και στο ιατρικό ιστορικό της αναφέρονται
(α) αναπτυξιακή καθυστέρηση
(β) δυσκοιλιότητα
(γ) Διαταραχή Αυτιστικού Φάσματος

Είχε μη κανονικές έμμηνες ρύσεις που αντιμετωπίστηκαν με ένα ενδομυϊκό φάρμακο (Provera). Ύστερα από μια αγάπη χωρίς ανταπόκριση στην ηλικία των 18 ετών ανέπτυξε μείζων καταθλιπτική διαταραχή και διαταραχές άγχους με προβλήματα στον ύπνο. Φοβόταν να κοιμηθεί και ξυπνούσε πολλές ώρες νωρίτερα από το κανονικό (κοιμόταν λιγότερο από 4 ώρες τη νύχτα). Η αντιμετώπιση με αριπιπραζόλη ξεκίνησε με δόση 2,5mg την ημέρα για να μειώσει την ευερεθιστότητα που δημιουργούσε η διαταραχή αυτιστικού φάσματος. Ωστόσο επειδή η συγκεκριμένη δόση προκάλεσε υπνηλία, η δόση μειώθηκε στα 2mg ημερησίως.

Μέσα στα επόμενα 2 χρόνια σημειώθηκε σημαντική επιδείνωση της κατάστασής της και έχασε πολλές από τις ικανότητες που είχε όπως να ντύνεται, να γράφει, να διαβάζει, να μιλάει με σχηματισμό προτάσεων και να φροντίζει την προσωπική της υγιεινή. Εξαιτίας αυτής της κατάστασης, χρειαζόταν φροντίδα 24 ώρες το 24ωρο, 7 μέρες τη βδομάδα και γι’ αυτό το λόγο εισήχθηκε στην ψυχιατρική πτέρυγα.

Επειδή η επιδείνωση προχωρούσε, η δόση της αριπιπραζόλης αυξανόταν σταδιακά. Στα 15mg ημερησίως τα προβλήματα ύπνου σταμάτησα όπως και άλλα καταθλιπτικά συμπτώματα. Η επιδείνωση σταμάτησε και κατάφερε να ξανακερδίσει ορισμένες δεξιότητες της: να μιλάει με μικρές προτάσεις και είχε κάποια επίγνωση των ζητημάτων της προσωπικής υγιεινής.

3η περίπτωση: Η τρίτη ασθενής είναι επίσης ένα κορίτσι 23 ετών με μέτρια νοητική αναπηρία και στο ιατρικό ιστορικό της αναφέρονται
(α) Πνευμονική χειρουργική επέμβαση κατά τη βραφική ηλικία
(β) συχνές λοιμώξεις των αεραγωγών
(γ) υπέρταση
(δ) δυσκοιλιότητα
(ε) προβλήματα συμπεριφοράς κατά τη διάρκεια της έμμηνου ρύσεως.

Το ψυχιατρικό της ιστορικό αναφέρει αυτιστική συμπεριφορά από την παιδική ηλικία και ψυχωτικά συμπτώματα από την ηλικία των 20 ετών, που πέθανε ο παππούς της. Σταμάτησε να κοιμάται για αρκετές νύχτες, το οποίο συνοδεύτηκε από αυταπάτες και ψευδαισθήσεις.
Για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων έπαιρνε αρκετά αντιψυχωτικά φάρμακα αλλά δεν ήταν αποτελεσματικά σε χαμηλές εως κανονικές δόσεις, συμπεριλαμβανομένων της πιπαμπερόνης (20mg, 2 φορές ημερησίως) και της αλοπεριδόλης (2mg, 2 φορές ημερησίως)
Πρόσθετη θεραπεία με λοραζεπάμη (4 δόσεις ημερησίως από 2mg) μαζί με 50mg ημερησίως ζουκλοπενθιξόλη και 50mg ημερησίως προμεθαζίνη δεν έφεραν αποτέλεσμα. Μέσα στα επόμενα 2 χρόνια σημειώθηκε σημαντική υποχώρηση των δεξιοτήτων της. Έχασε την ικανότητα να μιλάει, να γράφει και να διαβάζει, να ντύνεται και να κολυμπάει. Επίσης μετά τη διακοπή των αντισυλλιπτικών χαπιών σημειώθηκε αιφνίδια επιθετικότητα.

Στην ηλικία των 22 ετών εισήχθηκε στην ψυχιατρική κλινική για αρκετούς μήνες και ξεκίνησε με ολανζαπίνη 25mg ημερησίως. Παρά την καταστολή, εξακολουθούσε να έχει αϋπνία και υπόφερε από ψευδαισθήσεις. Όμως μετά την αλλαγή από την ολανζαπίνη στην κλοζαπίνη (50mg ημερησίως) σταμάτησε να έχει διαταραχές ύπνου και ψυχωτικά συμπτώματα. Κατά τη διάρκεια αυτού του επεισοδίου, το επίπεδο στην κλίμακα Προσαρμοστικής Συμπεριφοράς Vineland ήταν 1 έτους και 3 μηνών, ενώ στο παρελθόν (σε βιολογική ηλικία 16 ετών), η μέτρηση αντιστοιχούσε στην αναπτυξιακή ηλικία των 3 ετών.

Αναλυτικά τα συμπεράσματα της παρούσας μελέτης σχετικά με τη φαρμακευτική αντιμετώπιση αυτών των 3 περιπτώσεων δίνονται στην παρακάτω δημοσίευση.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28622207
Αν εμφανίζετε δυσκολία με τη λήψη του paper, μπορείτε να επικοινωνήσετε μαζί μου για να σας το προωθήσω.

Share
Αυτή η καταχώρηση δημοσιεύτηκε στις Φεβρουάριος 4, 2018, σε Τελευταία νέα.

Ψηφιακή καταγραφή τoυ συνδρόμου

Το Δεκέμβριο του 2016 η Dr. Kleefstra έστειλε ένα μήνυμα στους διαχειριστές του kleefstrasyndrome.org για να το δημοσιεύσουν στη σελίδα τους. Στο μήνυμα της ζητάει μια συνεργασία απ’όλους τους γονείς και τους συγγενείς παιδιών με το σύνδρομο. Το μόνο που έχουν να κάνουν οι συγγενείς είναι να δημιουργήσουν ένα λογαριασμό και συμπληρώσουν ένα πλήρες ερωτηματολόγιο σχετικά με το ιστορικό του παιδιού. Οι ερωτήσεις περιλαμβάνουν τόσο το ιστορικό της εγκυμοσύνης όσο και τα συμπτώματα του παιδιού. Με αυτό τον τρόπο έχουν αρχίσει ήδη να συγκεντρώνονται δεδομένα για την πρόληψη, τη συχνότητα των συμπτωμάτων και θα αποσαφηνιστεί η αιτία του συνδρόμου (κάποια μετάλλαξη του γονιδίου EHMT1 ή τη θέση και το μέγεθος της διαγραφής στην περιοχή 9q34).

Το ερωτηματολόγιο γίνεται στην πλατφόρμα της GENIDA στο παρακάτω link:

https://genida.unistra.fr/

Μέχρι στιγμής έχουν συγκεντρωθεί δεδομένα από 87 άτομα.

Αν χρειάζεστε βοήθεια με τη συμπλήρωση του ερωτηματολογίου ειλικρινά θα χαρώ πολύ να βοηθήσω!

Περισσότερες πληροφορίες στους παρακάτω συνδέσμους:

GenIDA Digital Registry

GenIDA Update September 2017

Share
Αυτή η καταχώρηση δημοσιεύτηκε στις Σεπτέμβριος 16, 2017, σε Τελευταία νέα.