Síndrome de Kleefstra Lo Síndrome de Kleefstra tipo 1 (KLEFS1) es un síndrome neurodesarrollivo genético raro causado por la función reducida del gen EHMT1, el cual se encuentra en la región 9q34.3 del cromosoma 9. Afecta el desarrollo y la función de múltiples sistemas del organismo y presenta una gran variabilidad de una persona a otra. El retraso en el desarrollo y la discapacidad intelectual son comunes, al igual que la hipotonía en la infancia, las dificultades en el habla y la comunicación, características del espectro autista y ciertos rasgos morfológicos reconocibles. También pueden coexistir epilepsia, trastornos del sueño, problemas de audición o visión, problemas cardíacos, estreñimiento, dificultades metabólicas y problemas de salud mental. Sin embargo, ninguna persona presenta necesariamente todas estas características y su gravedad varía significativamente. A finales de la década de 1990, las primeras personas con este cuadro clínico fueron identificadas porque presentaban una pérdida de material genético en el extremo del cromosoma 9. Por este motivo, la afección se describía inicialmente como «síndrome de deleción subtelomérica 9q», es decir, síndrome de deleción subtelomérica 9q. En 2005, el descubrimiento de un individuo con una reordenación cromosómica que interrumpía específicamente el EHMT1 indicó que este gen era probablemente el gen crítico de la región. En 2006, la identificación de mutaciones patógenas directamente dentro del EHMT1 confirma que la pérdida de su función normal es la causa principal del síndrome. Así quedó claro que no es necesario que falte un gran trozo del cromosoma 9 para que exista Kleefstra. Hoy sabemos que aproximadamente la mitad de las personas con KLEFS1 tienen una pequeña variante patógena dentro del propio EHMT1, mientras que aproximadamente la otra mitad tiene una deleción u otra alteración en el número de copias que afecta al gen. Un pequeño porcentaje tiene alteraciones estructurales más complejas. Navegación rápida ¿Qué es el EHMT1?; Las características más comunes Gran variabilidad de persona a persona Frecuencia de aparición Diagnóstico Heredabilidad Síndrome de Kleefstra tipo 2 EHMT2 y datos más recientes Tratamiento Vida adulta y esperanza de vida Antes y hoy ¿Qué es el EHMT1?; Lo EHMT1 da las instrucciones para la producción de una proteína que funciona como regulador epigenético. Junto con la proteína relacionada EHMT2/G9a, participa en la regulación de la estructura de la cromatina y de la actividad de muchos genes, entre otras formas mediante la metilación de la histona H3 en la lisina 9. En pocas palabras, ayuda a las células a regular qué genes estarán activos, cuándo y en qué medida. En KLEFS1 hay deficiencia de una copia funcional de EHMT1. La persona suele tener una copia funcional, pero la cantidad o función de la proteína producida en total no es suficiente para el desarrollo y la función habituales. Esto se denomina haploinsuficiencia: falta de una copia funcional. Dado que el gen EHMT1 influye en la regulación de muchos otros genes durante el desarrollo, las consecuencias no se limitan a un solo órgano. Esto ayuda a explicar por qué el síndrome de Kleefstra es un síndrome neurodesarrollativo multisistémico. Las características más comunes El cuadro clínico del síndrome de Kleefstra varía considerablemente de una persona a otra. Sin embargo, hay ciertos rasgos que aparecen con mucha más frecuencia y constituyen el núcleo fundamental del cuadro clínico. Las directrices internacionales de 2026 y GeneReviews señalan como rasgos principales la retraso en el desarrollo y/o discapacidad intelectual, hipotonía infantil, dificultades en el habla y la comunicación, rasgos del espectro autista y ciertos rasgos faciales. Retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual El retraso en el desarrollo es uno de los rasgos más constantes del síndrome de KLEFS1. La función cognitiva puede variar desde una dificultad leve hasta una discapacidad intelectual grave o profunda. Las descripciones anteriores hacían especial hincapié en las formas moderadas y graves, pero hoy sabemos que también hay personas con un cuadro cognitivo notablemente más leve. Hipotonía Η disminución del tono muscular, especialmente en la primera infancia y la infancia, es muy característica. Puede contribuir a un retraso en el desarrollo motor grueso, como sentarse, mantenerse de pie y caminar. Retraso en el habla y la comunicación Las dificultades en el habla y el lenguaje son muy frecuentes. El habla expresiva puede verse más afectada que la comprensión. Sin embargo, la idea tradicional de que la mayoría de las personas con síndrome de Kleefstra no desarrollan un lenguaje significativo resulta ahora demasiado categórica: en las series más recientes que se han tenido en cuenta en las directrices de 2026, aproximadamente El 65% de las personas de tres años o más eran capaces de formar oraciones. Casi todas las personas que utilizaban el lenguaje oral presentaban algún tipo de trastorno del habla. Características y comportamiento relacionados con el autismo Los rasgos del espectro autista son muy frecuentes. Al mismo tiempo, pueden aparecer estereotipias, dificultades de adaptación, ansiedad, cambios de humor u otras manifestaciones conductuales y psiquiátricas. Las directrices internacionales indican que, a lo largo de la vida, se han registrado problemas generales de conducta o de salud mental en aproximadamente 74% de las personas incluidas en los estudios disponibles. Trastornos del sueño El sueño es uno de los problemas más frecuentes. Aproximadamente 55% Las personas que participaron en los estudios recogidos en las directrices de 2026 presentaban trastornos del sueño, principalmente dificultad para conciliar el sueño o para mantenerlo. Estreñimiento El estreñimiento se presenta aproximadamente a la mitad personas con KLEFS1 y puede ser de leve a muy grave. Hoy en día se considera una parte importante del cuadro clínico, ya que puede afectar simultáneamente al sueño, al comportamiento y al bienestar general. Problemas de audición y visión Se han reportado problemas de audición en aproximadamente 37% de las personas. Frecuentes problemas de visión son la hipermetropía y el estrabismo, mientras que ahora también se reconoce la posibilidad de discapacidad visual cortical (CVI). Epilepsia La epilepsia es común pero no está disponible para todos. Las estudios disponibles ofrecen un rango bastante amplio, aproximadamente 10%–44%, con diferentes tipos de crisis y diferente edad de inicio. Aumento de peso y dificultades metabólicas El sobrepeso y la obesidad se reconocen ahora como una característica importante y frecuente, especialmente en niños mayores, adolescentes y adultos. Por esta razón, las nuevas directrices conceden especial importancia al seguimiento del peso, del metabolismo y de la función tiroidea. Rasgos faciales Existen algunas características morfológicas que pueden hacer que el síndrome sea reconocible para un clínico geneticista experimentado. Estas pueden incluir braquicefalia, sinofris o cejas prominentes, hipoplasia mediofacial, mandíbula prominente y una forma característica de los labios. Sin embargo, no todos aparecen en cada persona y no se utilizan por sí solos para el diagnóstico. Otros problemas que pueden coexistir También se han descrito anomalías renales y urológicas, problemas del sistema urogenital, reflujo gastroesofágico, dificultades de alimentación, problemas respiratorios e infecciones recurrentes, anomalías dentales y problemas ortopédicos. Su presencia varía y El diagnóstico de Kleefstra no significa que un niño vaya a presentar todos o siquiera la mayoría de ellos. No hay un “niño típico con Kleefstra”. La presencia de una característica no predice necesariamente la presencia de otra, ni el diagnóstico genético puede por sí solo predecir con precisión el curso futuro de un niño. Gran variabilidad de persona a persona KLEFS1 no tiene una única imagen «típica». La función cognitiva puede oscilar desde dificultades leves hasta una discapacidad intelectual grave o profunda. La misma gran variabilidad se observa en la movilidad, la comunicación, el comportamiento, la autonomía y las necesidades médicas. Incluso las personas con alteraciones genéticas en el mismo gen pueden tener una evolución bastante diferente. Las bajas más importantes, que incluyen, además de EHMT1, y los genes adyacentes se asocian, por término medio, con más problemas médicos y un cuadro de desarrollo más grave. Sin embargo, esto no permite hacer una predicción precisa sobre un niño concreto basándose únicamente en la magnitud de la supresión o el tipo de variante. Frecuencia de aparición del síndrome No hay un censo mundial de todas las personas con KLEFS1 y la frecuencia real sigue siendo difícil de calcular. GeneReviews estima que puede afectar a aproximadamente 1 persona por cada 25.000–35.000, mientras que las directrices internacionales de 2026 utilizan una estimación de aproximadamente 1 de cada 36.000. La frecuencia real puede ser mayor, debido a que bastantes personas —especialmente aquellas con un cuadro más leve— pueden permanecer sin diagnosticar. Esto constituye un cambio importante con respecto a la percepción anterior de que el síndrome de Kleefstra era un trastorno extremadamente raro que afectaba únicamente a un número muy pequeño de personas con grandes deleciones cromosómicas. ¿Cómo se realiza el diagnóstico hoy en día?; Anteriormente, dado que el síndrome se había reconocido inicialmente como una deleción cromosómica, el diagnóstico se basaba principalmente en pruebas como FISH, cariotipo, micromatriz cromosómica y posteriormente en el análisis dirigido del EHMT1. Las directrices internacionales de 2026 proponen ahora como primera prueba genética la secuenciación del genoma (GS) o, cuando esto no esté disponible, secuenciación del exoma (ES), preferiblemente como trío —es decir, un niño y dos padres— con la capacidad simultánea de detectar variaciones en el número de copias y reordenamientos estructurales. Si estas técnicas no están disponibles, se puede realizar primero un micromatriz cromosómica. En casos especiales, puede requerirse un control más específico del EHMT1 el estudio de la característica firma epigenética – episignature del síndrome. Una variante de significado clínico incierto (VUS) por sí sola no basta para confirmar el diagnóstico. ¿Es hereditario?; El KLEFS1 sigue herencia autosómica dominante, pero en la mayoría de las familias aparece la variante patógena de nuevo, es decir, por primera vez en el niño. En casos más raros se han descrito mosaicismo genético o gonadal, reordenamientos cromosómicos equilibrados en uno de los progenitores o transmisión familiar de una forma más leve. Por lo tanto, el riesgo de recurrencia en un embarazo posterior No debe considerarse ni automáticamente 50% ni automáticamente cero.· se calcula por separado para cada familia tras el análisis genético de los padres y el asesoramiento genético clínico. El diagnóstico prenatal y, en su caso, el diagnóstico genético preimplantacional pueden discutirse cuando se conoce la alteración genética de la familia. ¿Qué se sabe sobre el llamado «síndrome de Kleefstra tipo 2»?; Este es un punto en el que la terminología ha cambiado y las fuentes más antiguas pueden resultar confusas. Durante varios años, la base de datos OMIM utilizó el término «Síndrome de Kleefstra tipo 2» para un trastorno del neurodesarrollo causado por alteraciones en KMT2C. Sin embargo, un gran estudio de 98 personas en 2024 demostró que el trastorno neurodevelopmental relacionado con KMT2C es clínica y epigenéticamente distinta del síndrome de Kleefstra clásico causado por EHMT1. Las directrices internacionales de 2026 reconocen expresamente que la denominación «síndrome de Kleefstra tipo 2» para el KMT2C ha generado confusión y limitan sus recomendaciones exclusivamente al KLEFS1 relacionado con EHMT1. Por esta razón, en este sitio web el término síndrome de Kleefstra / KLEFS1 se utiliza para el trastorno causado por la pérdida de función de EHMT1. ¿Y qué cambia con el EHMT2 en 2026?; En julio de 2026 se publicó un nuevo estudio en Nature Communications que describió siete personas con variantes patogénicas de novo en EHMT2. El cuadro clínico, ciertas alteraciones epigenéticas y características celulares mostraban similitudes significativas con KLEFS1. Los autores propusieron el término «Síndrome de Kleefstra relacionado con EHMT2». Al mismo tiempo, sin embargo, el mismo estudio mostró que la afección relacionada con EHMT2 cuenta con su propia firma epigenética distintiva, por lo tanto, se trata de una entidad molecular distinta estrechamente relacionada con KLEFS1 y no del mismo síndrome genético. Esta evolución es muy reciente y no cambia las directrices clínicas internacionales de 2026 para KLEFS1, las cuales se refieren específicamente a EHMT1. Se necesitarán más casos y estudios para definir por completo el espectro clínico del trastorno relacionado con EHMT2. ¿Hay cura?; Hoy No existe un tratamiento aprobado que restaure el EHMT1 o cure el KLEFS1 como causa genética. El cuidado se basa en el reconocimiento temprano y el abordaje de las necesidades individuales: desarrollo, comunicación, sueño, epilepsia, salud mental, visión, audición, corazón, salud metabólica, tracto gastrointestinal y funcionalidad diaria. Las directrices internacionales de 2026 incluyen un total de 66 recomendaciones clínicas para el cuidado de por vida. Asimismo, la investigación ha comenzado a desplazarse desde la simple comprensión del síndrome hacia estrategias terapéuticas que apuntan al mecanismo molecular en sí. Por ejemplo, en 2026 se anunció un programa de investigación académica para aumentar la producción de EHMT1 mediante activación programable de ARN. Estos enfoques todavía se encuentran en etapa de investigación preclínica y no constituyen un tratamiento disponible. ¿Qué sabemos sobre la vida adulta y la esperanza de vida?; El conocimiento científico sobre los adultos con KLEFS1 sigue siendo menor que el conocimiento sobre los niños. Esta es también una de las razones por las cuales las directrices más recientes ponen especial énfasis en el seguimiento de por vida y en la transición planificada de los servicios pediátricos a los de adultos. Aún no hay suficientes datos a largo plazo para proporcionar una cifra fiable sobre la esperanza de vida. Informes anteriores han registrado complicaciones graves por cardiopatías congénitas, aspiración e infecciones pulmonares recurrentes, pero los datos no son suficientes para hacer generalizaciones sobre la población actual con KLEFS1. ¿Qué ha cambiado en comparación con lo que leíamos antes?; La imagen actual del síndrome es sustancialmente diferente de las primeras descripciones: Antes se consideraba principalmente «síndrome de deleción 9q34». El habla muy limitada o ausente se presentaba casi como una característica universal. El seguimiento se centró principalmente en el retraso del desarrollo, la epilepsia y las anomalías congénitas. El diagnóstico se basaba más en microarrays, FISH y pruebas dirigidas. lo KMT2C se denominaba «síndrome de Kleefstra tipo 2». Hoy... sabemos que el KLEFS1 es causado por diferentes tipos de mutaciones que conducen a su pérdida de función EHMT1. sabemos que la imagen comunicativa es mucho más amplia y bastantes personas desarrollan el lenguaje oral, aunque los trastornos del habla y del lenguaje siguen siendo muy frecuentes. El sueño, la salud mental, la regresión, el estreñimiento, la obesidad y la transición a la edad adulta se consideran elementos clave de la atención. La secuenciación del genoma o del exoma, preferiblemente en trío y con capacidad de detectar variantes estructurales, constituye el enfoque inicial recomendado. Los datos disponibles indican que se trata de un trastorno neurodesarrollativo distinto asociado a KMT2C. La investigación continúa y el panorama seguirá evolucionando. Esto es especialmente importante para un síndrome tan raro, en el que muchos de los porcentajes anteriores se basaban en pequeñas series de pacientes. Incluso las directrices de 2026 señalan que gran parte de la literatura clínica disponible sigue siendo de bajo nivel de evidencia debido al reducido número de participantes. Aclaración importante: La presente página constituye traducción informativa en griego de la comprensión científica moderna del síndrome de Kleefstra tipo 1 (KLEFS1/EHMT1). No constituye una traducción oficial de las directrices internacionales ni sustituye al asesoramiento genético o a la evaluación personalizada por parte de profesionales de la salud. Última actualización científica: 13 de agosto de 2026 Fuentes científicas básicas Bouman A. y cols. Guía clínica internacional basada en la evidencia para el síndrome de Kleefstra. Genética en la medicina, 2026. Kleefstra T, de Leeuw N. Síndrome de Kleefstra – GeneReviews®. Centro Nacional de Información Biotecnológica. Kleefstra T. y col. La alteración del gen Histona Metiltransferasa 1 de eucromatina (Eu-HMTase1) está asociada con el síndrome de deleción subtelomérica 9q34, 2005. Kleefstra T. y col. Las mutaciones de pérdida de función en EHMT1 causan el síndrome de deleción subtelomérica 9q34, 2006. Rots D. et al. Variantes patógenas en KMT2C dan lugar a un trastorno del neurodesarrollo distinto de los síndromes de Kleefstra y Kabuki. American Journal of Human Genetics, 2024. Hnízda A. y col. Las variantes *de novo* del gen EHMT2 causan un síndrome de Kleefstra autosómico dominante relacionado con EHMT2 a través de la pérdida de la actividad metiltransferasa de G9a. Nature Communications, 2026.