Le syndrome de Kleefstra

Le syndrome de Kleefstra de type 1 (KLEFS1) Il s'agit d'un syndrome neurodéveloppemental génétique rare causé par une fonction réduite du gène EHMT1, situé dans la région 9q34.3 du chromosome 9. Il influence le développement et le fonctionnement de nombreux systèmes de l'organisme et présente une grande variabilité d'un individu à l'autre. Le retard de développement et la déficience intellectuelle sont fréquents, tout comme l’hypotonie pendant l’enfance, les difficultés d’élocution et de communication, les traits caractéristiques du spectre autistique et certaines particularités morphologiques reconnaissables. Peuvent également coexister : l’épilepsie, des troubles du sommeil, des problèmes auditifs ou visuels, des troubles cardiaques, la constipation, des troubles métaboliques et des problèmes de santé mentale. Cependant, aucune personne ne présente nécessairement toutes ces caractéristiques, et leur importance varie considérablement.

À la fin des années 1990, les premiers individus présentant ce tableau clinique ont été identifiés en raison d'une perte de matériel génétique à l'extrémité du chromosome 9. C'est pourquoi cette affection a d'abord été décrite comme « Syndrome de délétion subtélomérique 9q », c'est-à-dire un syndrome de délétion subtélomérique 9q.

En 2005, la découverte d'un individu présentant une réarrangement chromosomique qui interrompait spécifiquement le EHMT1 a indiqué que ce gène était très probablement le gène clé de cette région. En 2006, l'identification de mutations pathogènes directement au sein du EHMT1 a confirmé que la perte de son fonctionnement normal est la cause principale du syndrome. Il est ainsi apparu clairement que Il n'est pas nécessaire qu'une grande partie du chromosome 9 soit manquante pour qu'il y ait un syndrome de Kleefstra. Nous savons aujourd’hui qu’environ la moitié des personnes atteintes du syndrome KLEFS1 présentent une petite mutation pathogène au sein même du EHMT1, tandis qu’environ la moitié restante présente une délétion ou une autre altération du nombre de copies qui affecte le gène. Un faible pourcentage présente des altérations structurelles plus complexes.

Qu'est-ce que l'EHMT1 ?;

Le EHMT1 fournit les instructions pour la synthèse d'une protéine qui agit comme régulateur épigénétique. Avec la protéine apparentée EHMT2/G9a, elle participe à la régulation de la structure de la chromatine et de l'activité de nombreux gènes, notamment par la méthylation de l'histone H3 au niveau de la lysine 9. En termes simples, elle aide les cellules à réguler quels gènes seront actifs, à quel moment et dans quelle mesure.

Dans KLEFS1, il y a absence d'une copie fonctionnelle du gène EHMT1. La personne possède généralement une copie fonctionnelle, mais la quantité ou la fonction de la protéine produite au total n'est pas suffisante pour assurer un développement et un fonctionnement normaux. C'est ce qu'on appelle haploinsuffisance – absence d'un copie fonctionnelle.

Comme l'EHMT1 influence la régulation de nombreux autres gènes au cours du développement, les conséquences ne se limitent pas à un seul organe. Cela permet d'expliquer pourquoi le syndrome de Kleefstra est un syndrome neurodéveloppemental multisystémique.

De grandes variations d'une personne à l'autre

Le KLEFS1 ne présente pas un tableau clinique « typique » unique.

Les capacités cognitives peuvent aller de légères difficultés à un handicap intellectuel grave ou profond. On observe la même grande diversité en matière de motricité, de communication, de comportement, d'autonomie et de besoins médicaux. Même les personnes présentant des mutations génétiques au niveau d’un même gène peuvent suivre des parcours très différents.

Les principales suppressions, qui comprennent, outre le EHMT1, et les gènes voisins sont associés, en moyenne, à davantage de problèmes médicaux et à un retard de développement plus grave. Cependant, cela ne permet pas de faire des prévisions précises pour un enfant en particulier en se basant uniquement sur l'ampleur de la perte de mémoire ou le type de variation.

Fréquence d'apparition du syndrome

Il n'existe pas de recensement mondial de toutes les personnes atteintes de KLEFS1 et la fréquence réelle reste difficile à estimer. GeneReviews estime que cela pourrait concerner environ 1 personne pour 25 000 à 35 000, tandis que les directives internationales de 2026 se basent sur une estimation d'environ 1 sur 36 000. La fréquence réelle pourrait être plus élevée, car de nombreuses personnes — en particulier celles qui présentent des symptômes plus légers — peuvent ne pas être diagnostiquées. Cela représente un changement important par rapport à la conception antérieure selon laquelle le syndrome de Kleefstra était un syndrome extrêmement rare qui ne concernait qu’un très petit nombre de personnes présentant de grandes délétions chromosomiques.

Comment le diagnostic est-il posé aujourd'hui ?;

Auparavant, le syndrome ayant d’abord été identifié comme une délétion chromosomique, le diagnostic reposait principalement sur des examens tels que la FISH, le caryotype, microarray chromosomique, puis un dépistage ciblé du EHMT1.

Les directives internationales de 2026 recommandent désormais comme premier test génétique : le séquençage du génome (GS) ou, lorsque celui-ci n'est pas disponible, séquençage de l'exome (ES), de préférence sous forme de trio — c'est-à-dire l'enfant et ses deux parents —, avec la possibilité de détecter en parallèle des variations du nombre de copies et des réarrangements structurels. Si ces techniques ne sont pas disponibles, un microarray chromosomique peut être réalisé en premier lieu.

Dans certains cas particuliers, un contrôle plus ciblé de celui-ci peut s'avérer nécessaire EHMT1 ou l'étude de la caractéristique signature épigénétique – episignature du syndrome. Une variante dont la signification clinique est incertaine (VUS) ne suffit pas à elle seule à confirmer le diagnostic.

Est-ce héréditaire ?;

KLEFS1 suit mode de succession autosomique dominant, mais dans la plupart des familles, la mutation pathogène apparaît de novo, c'est-à-dire pour la première fois chez l'enfant.

Dans de rares cas, on a décrit un mosaïcisme génétique ou gonadique, des réarrangements chromosomiques équilibrés chez l'un des parents ou une transmission familiale d'une forme plus bénigne. Par conséquent, le risque de récidive lors d'une grossesse ultérieure il ne doit être considéré ni automatiquement comme 50%, ni automatiquement comme zéro· Il est calculé individuellement pour chaque famille après un dépistage génétique des parents et une consultation de génétique clinique.

Le diagnostic génétique prénatal et, le cas échéant, le diagnostic génétique préimplantatoire peuvent être envisagés lorsque la mutation génétique de la famille est connue.

Qu'en est-il du « syndrome de Kleefstra de type 2 » ?;

C'est là un point sur lequel la terminologie elle a changé et les sources plus anciennes peuvent prêter à confusion.

Pendant plusieurs années, la base de données OMIM a utilisé le terme « Syndrome de Kleefstra de type 2 » pour un trouble neurodéveloppemental causé par des altérations au niveau du KMT2C. Cependant, une vaste étude menée en 2024 auprès de 98 personnes a montré que le trouble neurodéveloppemental lié au gène KMT2C est cliniquement et épigénétiquement distincte du syndrome de Kleefstra classique causé par le gène EHMT1.

Les directives internationales de 2026 reconnaissent explicitement que la dénomination « syndrome de Kleefstra de type 2 » pour le KMT2C cela a semé la confusion et ils limitent leurs recommandations exclusivement à KLEFS1, associé à EHMT1.

C'est pourquoi, sur ce site web, le terme syndrome de Kleefstra / KLEFS1 est utilisé pour désigner le trouble provoqué par la perte de fonction de EHMT1.

Et qu'est-ce qui va changer avec l'EHMT2 en 2026 ?;

En juillet 2026, une nouvelle étude a été publiée dans le Nature Communications qu'il a décrit sept personnes présentant des variants pathogènes de novo dans le gène EHMT2. Le tableau clinique, certaines altérations épigénétiques et certaines caractéristiques cellulaires présentaient des similitudes importantes avec le KLEFS1. Les auteurs ont proposé le terme « Syndrome de Kleefstra lié à l'EHMT2 ».

Dans le même temps, cette même étude a toutefois montré que l'état lié à l'EHMT2 présente sa propre signature épigénétique distinctive, il s'agit donc d'une entité moléculaire distincte étroitement liée au KLEFS1 et non du même syndrome génétique.

Cette évolution est très récente et ne modifie pas les recommandations cliniques internationales de 2026 concernant le KLEFS1, qui concernent plus particulièrement le EHMT1. Il faudra davantage de cas et d’études pour définir pleinement le spectre clinique du trouble lié à l’EHMT2.

Existe-t-il un traitement ?;

Aujourd'hui Il n'existe aucun traitement approuvé permettant de restaurer la fonction du gène EHMT1 ou de traiter le KLEFS1 en tant que cause génétique.. La prise en charge repose sur l'identification et la prise en charge précoces des besoins spécifiques : développement, communication, sommeil, épilepsie, santé mentale, vision, audition, cœur, santé métabolique, système gastro-intestinal et fonctionnement quotidien. Les recommandations internationales de 2026 comprennent au total 66 recommandations cliniques pour les soins tout au long de la vie.

Parallèlement, la recherche a désormais commencé à évoluer, passant d’une simple compréhension du syndrome à des stratégies thérapeutiques ciblant le mécanisme moléculaire lui-même. Par exemple, en 2026, un programme de recherche universitaire a été annoncé visant à augmenter la production d'EHMT1 par l'activation programmée de l'ARN. Ces approches en sont encore au stade en phase de recherche préclinique et ne constituent pas un traitement disponible.

Que savons-nous de la vie adulte et de l'espérance de vie ?;

Les connaissances scientifiques concernant les adultes atteints du syndrome KLEFS1 restent moins étendues que celles relatives aux enfants. C'est d'ailleurs l'une des raisons pour lesquelles les dernières recommandations mettent particulièrement l'accent sur le suivi tout au long de la vie et sur une transition planifiée des services pédiatriques vers les services pour adultes.

Il n'existe pas encore de données à long terme suffisantes pour fournir un chiffre fiable concernant l'espérance de vie. Des rapports antérieurs ont fait état de complications graves liées à des cardiopathies congénitales, d'aspiration et d'infections pulmonaires récurrentes, mais les données ne sont pas suffisantes pour tirer des conclusions générales concernant la population actuelle atteinte du syndrome de KLEFS1.

Qu'est-ce qui a changé par rapport à ce que l'on lisait auparavant ?;

Le tableau clinique actuel de ce syndrome diffère sensiblement des premières descriptions :

La recherche se poursuit et les connaissances continueront d’évoluer. Cela est particulièrement important pour un syndrome aussi rare, où bon nombre des taux antérieurs reposaient sur de petites séries de patients. Même les recommandations de 2026 soulignent qu’une grande partie de la littérature clinique disponible reste de faible niveau de preuve en raison du faible nombre de participants.

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Précision importante : cette page constitue Présentation en grec des connaissances scientifiques actuelles sur le syndrome de Kleefstra de type 1 (KLEFS1/EHMT1). Il ne s'agit pas d'une traduction officielle des recommandations internationales et cela ne remplace pas le conseil génétique ni l'évaluation personnalisée par des professionnels de santé.

Dernière mise à jour scientifique : 13 août 2026