Le syndrome de Kleefstra est principalement connu comme un trouble neurod\u00e9veloppemental. L'hypotonie, le retard de d\u00e9veloppement, les difficult\u00e9s de communication et la d\u00e9ficience intellectuelle sont g\u00e9n\u00e9ralement au c\u0153ur tant du suivi clinique que des discussions avec les familles. Cependant, \u00e0 mesure que le nombre de personnes suivies de mani\u00e8re syst\u00e9matique dans des centres sp\u00e9cialis\u00e9s augmente, il appara\u00eet de plus en plus clairement que le syndrome de Kleefstra ne concerne pas uniquement le cerveau et le d\u00e9veloppement.<\/p>\n\n\n\n
Une \u00e9tude importante men\u00e9e par les Arianne Bouman, Joyce Geelen, Joost Kummeling, Tjitske Kleefstra et leurs collaborateurs<\/strong> a examin\u00e9 pour la premi\u00e8re fois de mani\u00e8re aussi syst\u00e9matique la la croissance, la constitution corporelle, la sant\u00e9 osseuse ainsi que le profil endocrinien et m\u00e9tabolique<\/strong> des personnes atteintes du syndrome de Kleefstra. Cet article a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9 dans American Journal of Medical Genetics, partie A<\/em>, dont la premi\u00e8re publication en ligne a eu lieu le 29 d\u00e9cembre 2023 et qui sera int\u00e9gr\u00e9 au num\u00e9ro de mai 2024.<\/p>\n\n\n\n Au total, ont particip\u00e9 \u00e0 cette \u00e9tude 62 personnes atteintes du syndrome de Kleefstra, confirm\u00e9 par analyse mol\u00e9culaire<\/strong>, \u00e2g\u00e9s de 2 \u00e0 57 ans. Les 38 pr\u00e9sentaient une variante pathog\u00e8ne dans le EHMT1<\/em> et les 24 d\u00e9l\u00e9tions situ\u00e9es dans la r\u00e9gion 9q34.3. L'\u00e2ge moyen des participants \u00e9tait d'environ 19 ans. Les donn\u00e9es provenaient principalement du centre sp\u00e9cialis\u00e9 du Centre m\u00e9dical universitaire Radboud \u00e0 Nim\u00e8gue et combinaient des mesures de croissance, la composition corporelle, l'imagerie ainsi que des analyses h\u00e9matologiques et biochimiques. <\/p>\n\n\n\n La conclusion principale \u00e9tait claire : Les personnes atteintes du syndrome de Kleefstra semblent pr\u00e9senter une pr\u00e9disposition accrue au surpoids et \u00e0 l'ob\u00e9sit\u00e9, une augmentation de la masse graisseuse ainsi que certains troubles m\u00e9taboliques et endocriniens.<\/strong>, et bon nombre de ces changements commencent d\u00e8s l'enfance.<\/p>\n\n\n\n L'une des conclusions les plus frappantes a \u00e9t\u00e9 la fr\u00e9quence du surpoids et de l'ob\u00e9sit\u00e9.<\/p>\n\n\n\n Sur les 47 personnes pour lesquelles on disposait de donn\u00e9es pertinentes, 28 \u2014 soit environ 60% \u2014 \u00e9taient en surpoids ou ob\u00e8ses<\/strong>. Les chercheurs ont constat\u00e9 que l\u2019augmentation de l\u2019IMC n\u2019\u00e9tait pas l\u2019apanage des adultes. Elle semblait se d\u00e9velopper progressivement pendant l\u2019enfance et l\u2019adolescence. M\u00eame dans la tranche d\u2019\u00e2ge des 2 \u00e0 12 ans, plus de la moiti\u00e9 des participants pouvant \u00eatre \u00e9valu\u00e9s \u00e9taient d\u00e9j\u00e0 en surpoids ou ob\u00e8ses.<\/p>\n\n\n\n Cela rev\u00eat une importance particuli\u00e8re, car la prise de poids observ\u00e9e chez Kleefstra peut facilement \u00eatre attribu\u00e9e exclusivement \u00e0 une mobilit\u00e9 r\u00e9duite, \u00e0 un manque d'\u00e9nergie, aux habitudes alimentaires ou \u00e0 la prise de m\u00e9dicaments. L'\u00e9tude soutient toutefois que la situation est probablement plus complexe.<\/p>\n\n\n\n Le EHMT1<\/em> participe \u00e0 des m\u00e9canismes \u00e9pig\u00e9n\u00e9tiques qui r\u00e9gulent le fonctionnement de nombreux autres g\u00e8nes. Des mod\u00e8les exp\u00e9rimentaux ant\u00e9rieurs chez l\u2019animal avaient d\u00e9j\u00e0 montr\u00e9 que la famille de prot\u00e9ines EHMT1\/EHMT2 \u00e9tait li\u00e9e au m\u00e9tabolisme des lipides et \u00e0 l\u2019hom\u00e9ostasie \u00e9nerg\u00e9tique. La nouvelle \u00e9tude clinique a montr\u00e9 que cette pr\u00e9disposition m\u00e9tabolique semble laisser une empreinte similaire chez les personnes atteintes du syndrome de Kleefstra. Cela, bien s\u00fbr, cela ne signifie pas que la prise de poids est in\u00e9vitable<\/strong>, ni que toute personne atteinte du syndrome de Kleefstra souffrira d'ob\u00e9sit\u00e9. Cela signifie qu\u2019il convient de surveiller activement son poids d\u00e8s le plus jeune \u00e2ge, plut\u00f4t que de le consid\u00e9rer comme un probl\u00e8me secondaire qui ne sera abord\u00e9 qu\u2019en cas de prise de poids importante.<\/p>\n\n\n\n Les chercheurs ne se sont pas limit\u00e9s \u00e0 l'indice de masse corporelle. Ils ont \u00e9galement mesur\u00e9 la tour de taille et de hanches<\/strong>, la circonf\u00e9rence du bras et, dans un sous-groupe plus restreint, la composition corporelle mesur\u00e9e par imp\u00e9dance bio\u00e9lectrique ou par DEXA.<\/p>\n\n\n\n Le tour de taille \u00e9tait disproportionnellement plus \u00e9lev\u00e9 que le tour de hanches, ce qui indique une plus grande accumulation de graisse dans la r\u00e9gion abdominale. Le rapport moyen entre le tour de taille et la taille \u00e9tait \u00e9galement accru. <\/p>\n\n\n\n Chez sept femmes ayant fait l'objet d'une analyse plus d\u00e9taill\u00e9e de leur composition corporelle, toutes pr\u00e9sentaient un pourcentage de graisse corporelle plus \u00e9lev\u00e9 que pr\u00e9vu<\/strong>. Il est particuli\u00e8rement int\u00e9ressant de noter que m\u00eame trois femmes pr\u00e9sentant un IMC normal affichaient un taux de graisse \u00e9lev\u00e9.<\/p>\n\n\n\n Cela met en \u00e9vidence une limite importante de l'IMC : un chiffre sur la balance ou un indice de masse corporelle \u00ab normal \u00bb ne d\u00e9crit pas toujours avec pr\u00e9cision la constitution physique<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n Pour Kleefstra, donc, le suivi clinique devrait peut-\u00eatre prendre en compte non seulement le poids, mais aussi le tour de taille, l'activit\u00e9 physique, la masse musculaire et, lorsque cela s'av\u00e8re n\u00e9cessaire, le profil m\u00e9tabolique global.<\/p>\n\n\n\n L'\u00e9tude a \u00e9galement confirm\u00e9 que le petite taille<\/strong> C'est une caract\u00e9ristique fr\u00e9quente de ce syndrome.<\/p>\n\n\n\n Environ Le 33% des participants pr\u00e9sentait une petite taille<\/strong>. Chez la plupart des personnes pour lesquelles on disposait de donn\u00e9es sur la taille des parents, la taille finale ou la derni\u00e8re taille enregistr\u00e9e \u00e9tait inf\u00e9rieure \u00e0 celle \u00e0 laquelle on aurait pu s'attendre compte tenu du potentiel de croissance familial. <\/p>\n\n\n\n Les courbes de croissance ont montr\u00e9 que la taille tend \u00e0 s'\u00e9carter progressivement de la moyenne pendant l'enfance et l'adolescence. Les auteurs estiment qu'un facteur susceptible de contribuer \u00e0 ce ph\u00e9nom\u00e8ne est la maturation squelettique avanc\u00e9e<\/strong>, ce qui peut limiter la dur\u00e9e pendant laquelle la croissance se poursuit. <\/p>\n\n\n\n Cela ne signifie pas pour autant que tous les enfants atteints du syndrome de Kleefstra auront une petite taille. Comme pour la plupart des caract\u00e9ristiques de ce syndrome, il existe une grande variabilit\u00e9. Cela souligne toutefois l\u2019importance d\u2019un suivi syst\u00e9matique de la taille et du poids sur la dur\u00e9e, et non pas d\u2019une simple mesure ponctuelle.<\/p>\n\n\n\n Cette \u00e9tude a \u00e9galement mis en lumi\u00e8re une question moins connue : celle de la min\u00e9ralisation osseuse<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n Chez 14 personnes dont les radiographies de la main \u00e9taient disponibles pour \u00e9valuation, 8 sur les 14 \u2014 57% \u2014 pr\u00e9sentaient une min\u00e9ralisation osseuse r\u00e9duite<\/strong>. De plus, 10 des 14 pr\u00e9sentaient une d\u00e9viation n\u00e9gative du cubitus, c'est-\u00e0-dire que le cubitus \u00e9tait relativement plus court que le radius. <\/p>\n\n\n\n Ces chiffres doivent \u00eatre interpr\u00e9t\u00e9s avec prudence, car ils proviennent de un tr\u00e8s petit sous-groupe<\/strong> et cela ne signifie pas que 57% de toutes les personnes atteintes du syndrome de Kleefstra pr\u00e9sentent une faible densit\u00e9 osseuse.<\/p>\n\n\n\n Les auteurs estiment toutefois que ces r\u00e9sultats sont suffisamment importants pour justifier une vigilance accrue en mati\u00e8re de sant\u00e9 osseuse, en particulier pendant l'adolescence ou en cas de fractures multiples ou inhabituelles. <\/p>\n\n\n\n Les chercheurs ont proc\u00e9d\u00e9 \u00e0 un bilan endocrinologique et m\u00e9tabolique sur une partie du groupe.<\/p>\n\n\n\n Sur les 41 personnes ayant subi un examen de la fonction thyro\u00efdienne, 9 \u2014 22% \u2014 pr\u00e9sentaient une forme quelconque de trouble<\/strong>. Ce taux \u00e9tait sup\u00e9rieur \u00e0 celui observ\u00e9 dans la population g\u00e9n\u00e9rale.<\/p>\n\n\n\n Ces troubles n'avaient pas tous la m\u00eame cause. Chez une personne, on a constat\u00e9 hypothyro\u00efdie centrale<\/strong>, c'est-\u00e0-dire un trouble dans lequel le probl\u00e8me ne r\u00e9side pas n\u00e9cessairement au niveau de la glande thyro\u00efde elle-m\u00eame, mais au niveau de sa r\u00e9gulation hypothalamo-hypophysaire. Les auteurs soulignent que cela n\u00e9cessite des \u00e9tudes suppl\u00e9mentaires et ne peut \u00eatre consid\u00e9r\u00e9, sur la base d\u2019un seul cas, comme une caract\u00e9ristique \u00e9tablie du syndrome. <\/p>\n\n\n\n En pratique, cela signifie que lors du contr\u00f4le de la fonction thyro\u00efdienne, il est utile d'\u00e9valuer tant la TSH que la T4 libre<\/strong>, en particulier en cas de sympt\u00f4mes ou de suspicion clinique.<\/p>\n\n\n\n Dans les analyses biochimiques, un autre r\u00e9sultat qui a retenu l'attention \u00e9tait l'augmentation des triglyc\u00e9rides<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n Par rapport \u00e0 des personnes en bonne sant\u00e9 du m\u00eame \u00e2ge et du m\u00eame sexe, les participants atteints du syndrome de Kleefstra pr\u00e9sentaient des taux de triglyc\u00e9rides nettement plus \u00e9lev\u00e9s. En revanche, les chercheurs n'ont pas constat\u00e9 de diff\u00e9rences significatives concernant le cholest\u00e9rol total, le HDL et le LDL. <\/p>\n\n\n\n Le tableau d'ensemble \u2014 l'ob\u00e9sit\u00e9 fr\u00e9quente, l\u2019accumulation accrue de graisse abdominale, le taux \u00e9lev\u00e9 de graisse corporelle et les modifications m\u00e9taboliques \u2014 a conduit les auteurs \u00e0 conclure que les personnes atteintes du syndrome de Kleefstra pourraient pr\u00e9senter un risque accru risque cardiom\u00e9tabolique accru<\/strong>. <\/p>\n\n\n\n Cela ne signifie pas qu\u2019un enfant atteint du syndrome de Kleefstra souffre ou d\u00e9veloppera un diab\u00e8te ou une maladie cardiovasculaire. Cela signifie que la pr\u00e9vention et le suivi rev\u00eatent une importance accrue, en particulier en cas de surpoids, de manque d\u2019activit\u00e9 physique ou d\u2019autres facteurs de risque.<\/p>\n\n\n\n L'\u00e9tude comprenait \u00e9galement des contr\u00f4les de la glyc\u00e9mie, de l'HbA1c et d'autres marqueurs m\u00e9taboliques. Les auteurs, en combinant les donn\u00e9es cliniques avec les r\u00e9sultats relatifs \u00e0 la composition corporelle et \u00e0 des mod\u00e8les exp\u00e9rimentaux ant\u00e9rieurs, estiment qu\u2019il y a lieu de surveiller la sensibilit\u00e9 \u00e0 l'insuline et m\u00e9tabolisme du glucose<\/strong>, en particulier chez les personnes en surpoids.<\/p>\n\n\n\n Il est toutefois important de ne pas interpr\u00e9ter cette observation comme signifiant que \u00ab le Kleefstra provoque le diab\u00e8te \u00bb. Cette \u00e9tude n'a pas d\u00e9montr\u00e9 que tous les participants, ou la plupart d'entre eux, souffraient de diab\u00e8te de type 2. Le message \u00e0 retenir est qu'il existe suffisamment de signes m\u00e9taboliques pour justifier contr\u00f4le pr\u00e9ventif en laboratoire<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n Les chercheurs ont \u00e9galement analys\u00e9 la vitamine D, la vitamine B12, l'acide folique et toute une s\u00e9rie d'autres param\u00e8tres biochimiques.<\/p>\n\n\n\n L'\u00e9valuation globale a permis de mettre en \u00e9vidence carences en vitamines chez une partie des participants<\/strong>, ce qui a conduit les auteurs \u00e0 inclure le dosage de la vitamine D, de la vitamine B12 et de l'acide folique dans les bilans m\u00e9taboliques recommand\u00e9s, en particulier \u00e0 partir du d\u00e9but de la pubert\u00e9.<\/p>\n\n\n\n Une d\u00e9couverte inhabituelle a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 que les niveaux les taux d'ammoniac dans le sang \u00e9taient plus faibles<\/strong> par rapport \u00e0 ceux des groupes t\u00e9moins. La signification clinique de ce r\u00e9sultat n\u2019est pas encore claire et les auteurs le consid\u00e8rent davantage comme un marqueur biologique potentiel m\u00e9ritant des recherches suppl\u00e9mentaires que comme un \u00e9l\u00e9ment n\u00e9cessitant un traitement sp\u00e9cifique.<\/p>\n\n\n\n Ce qui est peut-\u00eatre le plus utile dans ce travail pour les familles et les professionnels de sant\u00e9, c'est que les auteurs ne se sont pas content\u00e9s de d\u00e9crire leurs r\u00e9sultats. Ils ont formul\u00e9 des recommandations concr\u00e8tes pour le suivi clinique.<\/p>\n\n\n\n Ils proposent suivi \u00e0 vie du poids et du tour de taille<\/strong>, tout en favorisant un mode de vie aussi sain que possible. En ce qui concerne la sant\u00e9 osseuse, ils jugent opportun d\u2019\u00e9valuer la min\u00e9ralisation osseuse au d\u00e9but de la pubert\u00e9, voire plus t\u00f4t, ou de mani\u00e8re r\u00e9p\u00e9t\u00e9e en cas de fractures multiples ou inhabituelles. <\/p>\n\n\n\n En ce qui concerne la thyro\u00efde, ils recommandent un d\u00e9pistage au d\u00e9but de la pubert\u00e9 avec TSH et fT4<\/strong>, afin de ne pas passer \u00e0 c\u00f4t\u00e9 d'\u00e9ventuels cas d'hypothyro\u00efdie centrale. Par ailleurs, ils recommandent, d\u00e8s l\u2019adolescence, un contr\u00f4le du m\u00e9tabolisme du glucose, du profil lipidique et des taux de vitamine D, de vitamine B12 et d\u2019acide folique.<\/p>\n\n\n\n Chez les enfants en surpoids, les auteurs recommandent de mettre en place un suivi m\u00e9tabolique adapt\u00e9 d\u00e8s l'\u00e2ge d'environ 8 \u00e0 10 ans<\/strong> et d'\u00eatre renouvel\u00e9 \u00e0 des intervalles fix\u00e9s en fonction du tableau clinique. <\/p>\n\n\n\n Ces recommandations \u00e9manent de cette \u00e9quipe de recherche et des donn\u00e9es de cette \u00e9tude ; elles ne doivent pas \u00eatre consid\u00e9r\u00e9es comme un programme d'examens rigide et identique pour chaque personne. Le suivi doit toujours \u00eatre personnalis\u00e9 par le p\u00e9diatre, le g\u00e9n\u00e9ticien clinicien, l\u2019endocrinologue ou l\u2019\u00e9quipe qui conna\u00eet le patient.<\/p>\n\n\n\n Un autre aspect de ce travail rev\u00eat une valeur pratique particuli\u00e8re pour Kleefstra.<\/p>\n\n\n\n Certaines personnes atteintes de ce syndrome peuvent avoir besoin d'un traitement psychiatrique m\u00e9dicamenteux tout au long de leur vie. Certains de ces m\u00e9dicaments peuvent avoir une incidence sur le poids, le m\u00e9tabolisme du glucose et le profil lipidique.<\/p>\n\n\n\n Les auteurs soulignent donc qu'avant ou pendant l'administration d'un traitement psychiatrique, il convient \u00e9galement de prendre en compte la possibilit\u00e9 des causes physiques susceptibles d'aggraver le comportement ou le fonctionnement<\/strong>, comme l'hypothyro\u00efdie ou certaines carences alimentaires. Parall\u00e8lement, la surveillance m\u00e9tabolique rev\u00eat une importance accrue lorsque l'on utilise des m\u00e9dicaments dont on conna\u00eet l'effet sur le poids.<\/p>\n\n\n\n Cela rev\u00eat une importance particuli\u00e8re dans le cadre d'un syndrome o\u00f9 le comportement, le sommeil, la sant\u00e9 mentale et la sant\u00e9 physique peuvent interagir.<\/p>\n\n\n\n Cette \u00e9tude pr\u00e9sente un int\u00e9r\u00eat non seulement sur le plan clinique, mais aussi sur le plan biologique.<\/p>\n\n\n\n Le EHMT1<\/em> Il s'agit d'un g\u00e8ne impliqu\u00e9 dans la r\u00e9gulation \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique. La prot\u00e9ine EHMT1 agit en synergie avec EHMT2 et influence l'expression g\u00e9nique par le biais de modifications de la chromatine. Cela signifie que la perte d'une copie fonctionnelle du EHMT1<\/em> peut modifier le fonctionnement de nombreuses voies biologiques diff\u00e9rentes \u2014 et pas seulement celles qui sont directement li\u00e9es au d\u00e9veloppement neuronal.<\/p>\n\n\n\n Dans des mod\u00e8les exp\u00e9rimentaux, une perturbation de cette m\u00eame famille de mol\u00e9cules a \u00e9t\u00e9 associ\u00e9e \u00e0 des modifications du d\u00e9veloppement du tissu adipeux, du m\u00e9tabolisme des lipides et de la mani\u00e8re dont l'organisme g\u00e8re ses r\u00e9serves \u00e9nerg\u00e9tiques. La concordance entre ces r\u00e9sultats exp\u00e9rimentaux et la fr\u00e9quence \u00e9lev\u00e9e d\u2019exc\u00e8s de graisse corporelle chez les participants \u00e0 l\u2019\u00e9tude am\u00e8ne les chercheurs \u00e0 consid\u00e9rer que le profil m\u00e9tabolique fait v\u00e9ritablement partie de la biologie du syndrome et n'est pas simplement une cons\u00e9quence de la baisse d'activit\u00e9<\/strong>. <\/p>\n\n\n\n N\u00e9anmoins, la situation reste multifactorielle. La s\u00e9dentarit\u00e9, le handicap moteur, les pr\u00e9f\u00e9rences alimentaires, le sommeil, les m\u00e9dicaments et l'environnement peuvent \u00e9galement influencer de mani\u00e8re significative le poids d'une personne donn\u00e9e.<\/p>\n\n\n\n Le message le plus important n'est pas que \u00ab les personnes atteintes du syndrome de Kleefstra deviendront ob\u00e8ses \u00bb.<\/p>\n\n\n\n Le message le plus important est que la croissance et la sant\u00e9 m\u00e9tabolique doivent faire partie int\u00e9grante du suivi du syndrome<\/strong>, comme c'est d\u00e9j\u00e0 le cas pour le d\u00e9veloppement, la communication, l'\u00e9pilepsie, le sommeil ou la surveillance cardiaque.<\/p>\n\n\n\n Le poids ne doit pas \u00eatre consid\u00e9r\u00e9 comme une question d'apparence physique, ni comme la cons\u00e9quence d'un \u00ab mauvais comportement \u00bb ou d'un manque d'efforts. Les donn\u00e9es indiquent qu'il existe tr\u00e8s probablement aussi pr\u00e9disposition biologique<\/strong>, qui est li\u00e9e au fonctionnement m\u00eame de l'EHMT1. <\/p>\n\n\n\n C\u2019est ce qui rend la pr\u00e9vention d\u2019autant plus importante : un suivi de la croissance d\u00e8s le plus jeune \u00e2ge, une activit\u00e9 physique aussi intense que possible et adapt\u00e9e aux capacit\u00e9s de l\u2019enfant, une alimentation \u00e9quilibr\u00e9e, un suivi de la thyro\u00efde et des param\u00e8tres m\u00e9taboliques lorsque cela s'av\u00e8re n\u00e9cessaire, ainsi qu\u2019une attention particuli\u00e8re port\u00e9e \u00e0 la sant\u00e9 osseuse.<\/p>\n\n\n\n Et, comme c'est le cas dans presque tous les aspects de l'\u0153uvre de Kleefstra, le suivi doit \u00eatre personnalis\u00e9<\/strong>.<\/p>\n<\/div><\/div>\n\n\n\nLe poids commence \u00e0 augmenter d\u00e8s l'enfance<\/h2>\n\n\n\n
Ce n'est pas seulement le poids qui compte, mais aussi la localisation de la graisse<\/h2>\n\n\n\n
Une taille nettement plus petite chez un pourcentage important<\/h2>\n\n\n\n
Une d\u00e9couverte qui m\u00e9rite qu'on s'y attarde : la sant\u00e9 osseuse<\/h2>\n\n\n\n
La thyro\u00efde doit \u00e9galement faire l'objet d'un suivi<\/h2>\n\n\n\n
Taux \u00e9lev\u00e9s de triglyc\u00e9rides et signes de risque m\u00e9tabolique<\/h2>\n\n\n\n
Qu'ont-ils d\u00e9couvert concernant le glucose et le m\u00e9tabolisme ?;<\/h2>\n\n\n\n
Vitamines et autres marqueurs biochimiques<\/h2>\n\n\n\n
Que recommandent les chercheurs en mati\u00e8re de suivi ?;<\/h2>\n\n\n\n
Le traitement psychiatrique et le contr\u00f4le m\u00e9tabolique<\/h2>\n\n\n\n
Pourquoi l'EHMT1 pourrait-il \u00e9galement avoir une incidence sur le m\u00e9tabolisme ?;<\/h2>\n\n\n\n
Que signifie cette enqu\u00eate pour les familles ?;<\/h2>\n\n\n\n