Νέα κλινική μελέτη από το Boston Children’s Hospital διευρύνει την εικόνα του Συνδρόμου Kleefstra

Μια σημαντική μελέτη από την Kleefstra Syndrome Clinic του Boston Children’s Hospital προσφέρει μία από τις πιο λεπτομερείς κλινικές εικόνες του Συνδρόμου Kleefstra μέχρι σήμερα και επιχειρεί να απαντήσει σε ένα ερώτημα που απασχολεί εδώ και χρόνια οικογένειες και ερευνητές. Μπορεί το είδος της γενετικής μεταβολής να σχετίζεται με το πώς εκδηλώνεται το σύνδρομο;

Η εργασία με τίτλο Novel Phenotypes and Genotype–Phenotype Correlations in a Large Clinical Cohort of Patients With Kleefstra Syndrome δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Clinical Genetics και βασίστηκε στην αναδρομική μελέτη των ιατρικών φακέλων 65 ατόμων με γενετικά επιβεβαιωμένο Σύνδρομο Kleefstra, τα οποία είχαν αξιολογηθεί στην εξειδικευμένη Kleefstra Clinic του Boston Children’s Hospital.

Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 9,3 έτη, με ηλικίες από περίπου 10 μηνών έως 35 ετών. Στη μελέτη συμμετείχαν 40 γυναίκες και κορίτσια και 25 άνδρες και αγόρια. Περίπου τα δύο τρίτα του δείγματος ήταν ηλικίας έως 11 ετών.

Τρεις διαφορετικές γενετικές ομάδες

Οι ερευνητές χώρισαν τους συμμετέχοντες σε τρεις ομάδες ανάλογα με τη γενετική αιτία του συνδρόμου.

Το 54%, δηλαδή 35 άτομα, είχε παθογόνο ή πιθανώς παθογόνο sequence variant στο EHMT1 (γενετική αλλαγή μέσα στο ίδιο το γονίδιο EHMT1)*.

Το 29%, δηλαδή 19 άτομα, είχε μικρή διαγραφή στην περιοχή 9q34, μικρότερη από 1 Mb.

Το 17%, δηλαδή 11 άτομα, είχε μεγαλύτερη διαγραφή 9q34, ίση ή μεγαλύτερη από 1 Mb.

Αυτός ο διαχωρισμός επέτρεψε στους ερευνητές να εξετάσουν όχι μόνο ποια χαρακτηριστικά εμφανίζονται στο Kleefstra, αλλά και αν ορισμένα από αυτά είναι συχνότερα ανάλογα με τον γονότυπο.

*Το 54%, δηλαδή 35 άτομα, είχε μια παθογόνο ή πιθανώς παθογόνο γενετική αλλαγή μέσα στο ίδιο το γονίδιο EHMT1. Με απλά λόγια, το γονίδιο υπήρχε, αλλά η αλληλουχία του DNA του είχε αλλάξει με τρόπο που μπορούσε να διαταράξει τη φυσιολογική λειτουργία του. Αυτό διαφέρει από τις περιπτώσεις με διαγραφή 9q34, όπου λείπει ένα μεγαλύτερο τμήμα του χρωμοσώματος 9 που περιλαμβάνει το EHMT1 και ενδεχομένως και άλλα γειτονικά γονίδια.

Τι καταγράφηκε στους 65 ασθενείς

Όπως ήταν αναμενόμενο, οι νευροαναπτυξιακές εκδηλώσεις αποτελούσαν σημαντικό μέρος της κλινικής εικόνας.

Αναπτυξιακή καθυστέρηση ή νοητική αναπηρία είχε καταγραφεί στο 77% των συμμετεχόντων, ενώ διαταραχή αυτιστικού φάσματος στο 38%.

Επιληψία παρουσίαζε το 15%, ενώ ένα μικρότερο αλλά σημαντικό ποσοστό, περίπου 9%, είχε ανθεκτική επιληψία.

Εκτός από τα νευροαναπτυξιακά χαρακτηριστικά, καταγράφηκαν συχνά προβλήματα και από άλλα συστήματα. Δομικές καρδιακές ανωμαλίες υπήρχαν στο 40%, απώλεια ακοής στο 32% και δυσκοιλιότητα στο 31%. Η υποτονία είχε καταγραφεί στο 78% του συνολικού δείγματος.

Τα ποσοστά αυτά είναι πολύ χρήσιμα για την καλύτερη περιγραφή του συνδρόμου, αλλά χρειάζονται προσεκτική ερμηνεία. Πρόκειται για στοιχεία από τους ιατρικούς φακέλους 65 ατόμων που παρακολουθήθηκαν σε ένα εξειδικευμένο κέντρο και όχι για μελέτη επιπολασμού στον συνολικό πληθυσμό των ατόμων με Kleefstra.

Μια υποομάδα με σημαντικότερη κινητική δυσκολία

Ένα από τα χαρακτηριστικά που ανέδειξε η μελέτη ήταν η ύπαρξη μιας υποομάδας ατόμων με σημαντική κινητική δυσλειτουργία.

Οι ερευνητές όρισαν ως σημαντική κινητική δυσλειτουργία την περίπτωση ενός παιδιού ηλικίας τουλάχιστον δύο ετών που δεν είχε ακόμη αποκτήσει ανεξάρτητη βάδιση ή είχε αρχίσει να περπατά ανεξάρτητα σε ηλικία τριών ετών ή αργότερα.

Με αυτόν τον ορισμό, 15 από τα 62 άτομα για τα οποία υπήρχαν κατάλληλα δεδομένα, περίπου 24%, ανήκαν σε αυτή την ομάδα.

Επτά παιδιά ηλικίας δύο ετών ή μεγαλύτερα δεν περπατούσαν ακόμη ανεξάρτητα, ενώ άλλα οκτώ είχαν αποκτήσει ανεξάρτητη βάδιση μετά την ηλικία των τριών ετών. Στη δεύτερη αυτή ομάδα η μέση ηλικία ανεξάρτητης βάδισης ήταν περίπου 4,4 έτη και σε μία περίπτωση έφτανε τα 9 έτη.

Το εύρημα αυτό είναι σημαντικό γιατί αναδεικνύει μεγαλύτερη ποικιλομορφία στην κινητική εξέλιξη από αυτή που μπορεί να γίνεται αντιληπτή όταν το Σύνδρομο Kleefstra περιγράφεται μόνο μέσα από τα συχνότερα χαρακτηριστικά του.

Οι μεγαλύτερες διαγραφές φαίνεται να συνδέονται με βαρύτερη κινητική εικόνα

Όταν οι ερευνητές εξέτασαν ξεχωριστά τις τρεις γενετικές ομάδες, η ομάδα των μεγάλων deletions, ίσων ή μεγαλύτερων από 1 Mb, παρουσίασε ορισμένες ιδιαίτερα έντονες διαφορές.

Στη μικρή αυτή ομάδα των 11 ατόμων, σημαντική κινητική δυσλειτουργία είχε καταγραφεί στο 75%, επιληψία στο 36% και cortical visual impairment στο 55%.

Μόνο το 30% είχε αποκτήσει ανεξάρτητη βάδιση κατά τον χρόνο της αξιολόγησης, σε σύγκριση με το 100% της ομάδας με sequence variants.

Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης τη σχέση ανάμεσα στο μέγεθος της διαγραφής και την ηλικία της ανεξάρτητης βάδισης.

Στα άτομα με deletion για τα οποία υπήρχαν τα απαραίτητα δεδομένα, όσο περισσότερα γνωστά γονίδια περιλαμβάνονταν στη διαγραμμένη περιοχή, τόσο αργότερα έτεινε να επιτυγχάνεται η ανεξάρτητη βάδιση.

Το εύρημα αυτό ενισχύει την ιδέα ότι στα άτομα με μεγαλύτερες διαγραφές η κλινική εικόνα μπορεί να επηρεάζεται όχι μόνο από την απώλεια του EHMT1, αλλά και από την ταυτόχρονη απώλεια γειτονικών γονιδίων.

Αυτό δεν σημαίνει ότι ο γονότυπος προβλέπει το μέλλον ενός παιδιού

Τα αποτελέσματα αυτά έχουν μεγάλη επιστημονική σημασία, αλλά δεν πρέπει να χρησιμοποιηθούν ως ατομική πρόγνωση.

Ένα παιδί με deletion δεν είναι βέβαιο ότι θα παρουσιάσει επιληψία, σημαντική κινητική δυσκολία ή cortical visual impairment. Αντίστοιχα, ένα sequence variant δεν εγγυάται ηπιότερη κλινική εικόνα.

Οι συσχετίσεις περιγράφουν διαφορές μεταξύ ομάδων και όχι την πορεία ενός συγκεκριμένου ατόμου.

Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε ένα σύνδρομο με τόσο μεγάλη φαινοτυπική ποικιλομορφία όσο το Kleefstra.

Υπάρχει και ηπιότερο άκρο του φάσματος

Ένα ακόμη ενδιαφέρον στοιχείο της μελέτης είναι ότι η γνωστική εικόνα δεν ήταν ίδια σε όλους τους συμμετέχοντες.

Τέσσερα άτομα είχαν νοητικό πηλίκο στην περιοχή του χαμηλού μέσου όρου και ένα άτομο είχε νοητικό πηλίκο εντός του μέσου φυσιολογικού εύρους.

Και τα πέντε αυτά άτομα είχαν sequence variants στο EHMT1 και όχι 9q34 deletions.

Ο αριθμός είναι πολύ μικρός για να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα. Παρόλα αυτά, το εύρημα είναι σημαντικό επειδή συμβάλλει στη διεύρυνση του γνωστού φαινοτυπικού φάσματος του Kleefstra και δείχνει ότι μπορεί να υπάρχουν και άτομα με σαφώς ηπιότερη γνωστική εικόνα.

Ανθεκτική επιληψία και συγκεκριμένα επιληπτικά σύνδρομα

Η επιληψία υπήρχε συνολικά στο 15% της ομάδας, όμως οι ερευνητές εντόπισαν και μια μικρότερη υποομάδα με πιο σύνθετη εικόνα.

Έξι από τα 65 άτομα, περίπου 9%, είχαν ανθεκτική επιληψία, δηλαδή οι κρίσεις δεν ελέγχονταν παρά τη δοκιμή τουλάχιστον δύο κατάλληλα επιλεγμένων αντιεπιληπτικών φαρμάκων.

Πέντε άτομα είχαν ιστορικό infantile spasms και δύο είχαν διάγνωση Lennox Gastaut syndrome.

Οι συγγραφείς επισημαίνουν ότι περιστατικά infantile spasms είχαν αναφερθεί στο Kleefstra και στο παρελθόν, ενώ η παρουσία Lennox Gastaut δεν αποτελούσε μέχρι τότε καλά αναγνωρισμένη συσχέτιση με το σύνδρομο.

Και εδώ απαιτείται προσοχή. Δύο περιστατικά δεν αρκούν για να καθιερώσουν το Lennox Gastaut ως χαρακτηριστικό του Kleefstra, αλλά δημιουργούν ένα ερώτημα που μπορεί πλέον να εξεταστεί σε μεγαλύτερες σειρές ασθενών.

Νέα και λιγότερο γνωστά χαρακτηριστικά

Η μελέτη κατέγραψε επίσης ορισμένα πολύ σπάνια ευρήματα που δεν είχαν περιγραφεί καλά στο Kleefstra.

Δύο άτομα παρουσίασαν κινήσεις των οφθαλμών παρόμοιες με opsoclonus. Στις συγκεκριμένες περιπτώσεις ο έλεγχος για σύνδρομο opsoclonus myoclonus ήταν αρνητικός και οι κινήσεις υποχώρησαν με την πάροδο του χρόνου.

Δύο άτομα είχαν θρομβοπενία.

Ένα άτομο παρουσίασε προοδευτική εγκεφαλική ατροφία.

Ένα ακόμη άτομο είχε διαγνωστεί με καρκίνωμα των επινεφριδίων.

Τα ευρήματα αυτά είναι ενδιαφέροντα ακριβώς επειδή μπορεί να οδηγήσουν σε νέα ερευνητικά ερωτήματα. Δεν πρέπει όμως να θεωρηθούν νέα καθιερωμένα χαρακτηριστικά του Συνδρόμου Kleefstra.

Όταν ένα εύρημα εμφανίζεται σε ένα ή δύο άτομα, δεν μπορούμε να γνωρίζουμε αν σχετίζεται πραγματικά με το σύνδρομο ή αν αποτελεί συμπτωματικό γεγονός.

Και η καρδιά παραμένει σημαντικό μέρος της εικόνας

Δομικές καρδιακές ανωμαλίες είχαν καταγραφεί στο 40% του συνολικού cohort.

Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι στην ομάδα των μεγάλων deletions το ποσοστό έφτανε το 82%, έναντι 37% στην ομάδα των μικρότερων deletions και 29% στην ομάδα των sequence variants.

Όταν όμως οι δύο ομάδες των deletions συνδυάστηκαν και συγκρίθηκαν με τα sequence variants, η διαφορά, 53% έναντι 29%, δεν έφτασε το όριο της στατιστικής σημαντικότητας.

Οι ερευνητές κατέγραψαν επίσης τρία άτομα με διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας και παραπέμπουν στα νεότερα δεδομένα για τις αρρυθμίες και την κολπική μαρμαρυγή στο Σύνδρομο Kleefstra.

Η εικόνα που διαμορφώνεται επομένως είναι ότι η καρδιολογική συμμετοχή στο Kleefstra δεν περιορίζεται απαραίτητα μόνο στις συγγενείς δομικές ανωμαλίες.

Τι πρέπει να κρατήσουμε από τη μελέτη

Η συγκεκριμένη εργασία επιβεβαιώνει για ακόμη μία φορά ότι το Σύνδρομο Kleefstra δεν έχει μία ενιαία κλινική εικόνα.

Ταυτόχρονα όμως προσθέτει κάτι πολύ σημαντικό. Η φαινοτυπική ποικιλομορφία φαίνεται ότι, τουλάχιστον σε έναν βαθμό, μπορεί να σχετίζεται με το είδος της γενετικής μεταβολής.

Στη συγκεκριμένη κλινική ομάδα, τα άτομα με 9q34 deletions παρουσίαζαν συχνότερα αναπτυξιακή καθυστέρηση ή νοητική αναπηρία, σημαντική κινητική δυσκολία, επιληψία και cortical visual impairment σε σχέση με τα άτομα που είχαν sequence variants στο EHMT1.

Τα δεδομένα αυτά δεν μας επιτρέπουν ακόμη να προβλέψουμε με ακρίβεια την πορεία ενός συγκεκριμένου παιδιού από το γενετικό του αποτέλεσμα.

Μας φέρνουν όμως ένα βήμα πιο κοντά σε μια πιο εξατομικευμένη κατανόηση του Συνδρόμου Kleefstra, όπου δεν γνωρίζουμε απλώς ότι υπάρχει απώλεια λειτουργίας του EHMT1, αλλά εξετάζουμε ποια ακριβώς γενετική μεταβολή υπάρχει και πώς μπορεί να συνδέεται με την κλινική εικόνα.

Αυτό είναι σημαντικό τόσο για την καλύτερη παρακολούθηση των ατόμων με Kleefstra σήμερα όσο και για τον σχεδιασμό μελλοντικών μελετών φυσικής ιστορίας, βιοδεικτών και θεραπευτικών παρεμβάσεων.