Νέα μελέτη εξετάζει το εντερικό μικροβίωμα στο Σύνδρομο Kleefstra

Μπορεί το εντερικό μικροβίωμα να αποτελεί ένα ακόμη κομμάτι του σύνθετου φαινοτύπου του Συνδρόμου Kleefstra;

Αυτό το ερώτημα προσπάθησε να διερευνήσει μια νέα μελέτη από το Radboud University Medical Center της Ολλανδίας, η οποία εξέτασε για πρώτη φορά συστηματικά τη σύνθεση του εντερικού μικροβιώματος σε άτομα με Σύνδρομο Kleefstra και τη σχέση του με γαστρεντερικά και συμπεριφορικά χαρακτηριστικά.

Η εργασία, με τίτλο The role of the gut microbiota in patients with Kleefstra syndrome, δημοσιεύθηκε στο American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics και περιέλαβε 23 άτομα με Σύνδρομο Kleefstra και 40 μέλη των οικογενειών τους.

Τα αποτελέσματα έδειξαν διαφορές στη μικροβιακή κοινότητα του εντέρου μεταξύ των δύο ομάδων και ορισμένες συσχετίσεις με γαστρεντερικά και συμπεριφορικά χαρακτηριστικά.

Πρόκειται όμως για μια πρώτη, διερευνητική μελέτη. Τα ευρήματά της δεν αποδεικνύουν ότι οι μεταβολές του μικροβιώματος προκαλούν τα συμπτώματα του Kleefstra και, κυρίως, δεν αποτελούν ένδειξη ότι προβιοτικά, ειδικές δίαιτες ή άλλες παρεμβάσεις στο μικροβίωμα μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπεία του συνδρόμου.

Τι είναι το εντερικό μικροβίωμα

Το ανθρώπινο έντερο φιλοξενεί έναν τεράστιο αριθμό μικροοργανισμών, κυρίως βακτηρίων. Το σύνολο αυτής της μικροβιακής κοινότητας αναφέρεται ως εντερικό μικροβίωμα ή εντερική μικροχλωρίδα.

Τα τελευταία χρόνια έχει αυξηθεί σημαντικά το επιστημονικό ενδιαφέρον για τον λεγόμενο άξονα εντέρου και εγκεφάλου, δηλαδή την αμφίδρομη επικοινωνία ανάμεσα στο γαστρεντερικό σύστημα και το κεντρικό νευρικό σύστημα.

Η επικοινωνία αυτή είναι ιδιαίτερα σύνθετη και φαίνεται να περιλαμβάνει το ανοσοποιητικό σύστημα, μεταβολικά προϊόντα των μικροοργανισμών, ορμονικούς μηχανισμούς και νευρικές οδούς.

Για τον λόγο αυτό το μικροβίωμα μελετάται πλέον και σε διάφορες νευροαναπτυξιακές διαταραχές.

Γιατί οι ερευνητές το μελέτησαν στο Kleefstra

Το Σύνδρομο Kleefstra προκαλείται από ανεπαρκή λειτουργία του EHMT1, ενός γονιδίου με σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης και τη νευροανάπτυξη.

Παράλληλα με τη νοητική και αναπτυξιακή αναπηρία και τα νευροψυχιατρικά χαρακτηριστικά, στα άτομα με Kleefstra αναφέρονται συχνά και γαστρεντερικές διαταραχές.

Οι ερευνητές επομένως θέλησαν να εξετάσουν δύο βασικά ερωτήματα.

Πρώτον, αν η σύνθεση του εντερικού μικροβιώματος των ατόμων με Kleefstra διαφέρει από εκείνη ανθρώπων του άμεσου οικογενειακού τους περιβάλλοντος.

Και δεύτερον, αν οι διαφορές που παρατηρούνται στο μικροβίωμα σχετίζονται με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά του συνδρόμου, όπως τα γαστρεντερικά προβλήματα ή η βαρύτητα ορισμένων συμπεριφορικών συμπτωμάτων.

23 άτομα με Kleefstra και 40 μέλη των οικογενειών τους

Στη μελέτη συμμετείχαν 23 άτομα με μοριακά επιβεβαιωμένο Σύνδρομο Kleefstra, ηλικίας περίπου 5 έως 40 ετών, καθώς και 40 συγγενείς τους.

Η ομάδα σύγκρισης περιλάμβανε 14 πατέρες, 16 μητέρες και 10 αδέλφια.

Η επιλογή μελών της ίδιας οικογένειας ως ομάδας σύγκρισης παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον.

Άτομα που ζουν στην ίδια οικογένεια είναι πιθανότερο να μοιράζονται παρόμοιο περιβάλλον και, σε κάποιο βαθμό, παρόμοιες διατροφικές συνήθειες. Αυτό μπορεί να βοηθήσει τους ερευνητές να περιορίσουν ορισμένους από τους πολλούς εξωτερικούς παράγοντες που επηρεάζουν το εντερικό μικροβίωμα.

Οι συμμετέχοντες έδωσαν δείγματα κοπράνων και η μικροβιακή σύνθεση αναλύθηκε με 16S rRNA sequencing, μια τεχνική που χρησιμοποιείται ευρέως για τη μελέτη των βακτηριακών κοινοτήτων.

Παράλληλα συλλέχθηκαν πληροφορίες σχετικά με τη διατροφή, τον δείκτη μάζας σώματος, τα φάρμακα, τα γαστρεντερικά συμπτώματα και τα συμπεριφορικά χαρακτηριστικά.

Το μικροβίωμα των ατόμων με Kleefstra παρουσίαζε διαφορές

Οι ερευνητές εντόπισαν διαφορές τόσο στην alpha diversity όσο και στην beta diversity του μικροβιώματος.

Με απλούστερα λόγια, η alpha diversity περιγράφει πόσο πλούσια και ποικιλόμορφη είναι η μικροβιακή κοινότητα μέσα σε ένα άτομο, ενώ η beta diversity εξετάζει πόσο διαφορετική είναι συνολικά η σύνθεση του μικροβιώματος μεταξύ διαφορετικών ανθρώπων ή ομάδων.

Στα άτομα με Kleefstra η μικροβιακή ποικιλότητα ήταν χαμηλότερη και η συνολική σύνθεση του μικροβιώματος διέφερε από εκείνη των μελών των οικογενειών τους.

Μάλιστα, η διάγνωση Kleefstra εξηγούσε περίπου 3% της διαφοροποίησης στη συνολική μικροβιακή κοινότητα στο συγκεκριμένο στατιστικό μοντέλο.

Το ποσοστό αυτό μπορεί να φαίνεται μικρό, όμως το μικροβίωμα επηρεάζεται ταυτόχρονα από πολλούς παράγοντες, όπως η ηλικία, η διατροφή, το σωματικό βάρος, τα φάρμακα και το περιβάλλον.

Μικρότερη παρουσία του Coprococcus 3

Όταν οι ερευνητές εξέτασαν συγκεκριμένα βακτηριακά γένη, ένα από τα πιο σαφή ευρήματα αφορούσε το Coprococcus 3.

Η σχετική αφθονία του ήταν σημαντικά χαμηλότερη στα άτομα με Kleefstra σε σύγκριση με τα μέλη των οικογενειών τους.

Το εύρημα είναι ενδιαφέρον επειδή μεταβολές στο γένος Coprococcus έχουν αναφερθεί και σε άλλες μελέτες νευροαναπτυξιακών ή γαστρεντερικών καταστάσεων.

Αυτό όμως δεν σημαίνει ότι η μειωμένη παρουσία του συγκεκριμένου βακτηρίου προκαλεί το Σύνδρομο Kleefstra ή κάποιο από τα χαρακτηριστικά του.

Η μελέτη μπορεί να δείξει μια συσχέτιση. Δεν μπορεί να αποδείξει ποια είναι η αιτία και ποιο το αποτέλεσμα.

Μια ενδιαφέρουσα σύνδεση με τα γαστρεντερικά προβλήματα

Ένα δεύτερο εύρημα αφορούσε το βακτηριακό γένος Merdibacter.

Στους συμμετέχοντες που ανέφεραν γαστρεντερικά προβλήματα, η σχετική αφθονία του Merdibacter ήταν χαμηλότερη στα άτομα με Kleefstra σε σχέση με τα μέλη των οικογενειών τους.

Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι στους συμμετέχοντες χωρίς γαστρεντερικές ενοχλήσεις παρατηρήθηκε το αντίθετο πρότυπο.

Το αποτέλεσμα αυτό υποδεικνύει ότι η σχέση ανάμεσα στο Kleefstra, το γαστρεντερικό σύστημα και το μικροβίωμα μπορεί να είναι περισσότερο σύνθετη από μια απλή αύξηση ή μείωση συγκεκριμένων βακτηρίων.

Μικροβίωμα και συμπεριφορικά χαρακτηριστικά

Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης εάν οι διαφορές στο μικροβίωμα σχετίζονταν με τη βαρύτητα των συμπεριφορικών χαρακτηριστικών των συμμετεχόντων με Kleefstra.

Για την αξιολόγηση χρησιμοποιήθηκε, μεταξύ άλλων, το Child Behavior Checklist, CBCL.

Στην ομάδα των ατόμων με Kleefstra, η βαθμολογία των συμπεριφορικών προβλημάτων συσχετίστηκε με τη συνολική σύνθεση της μικροβιακής κοινότητας και εξηγούσε περίπου 7% της διαφοροποίησής της.

Παράλληλα, μεγαλύτερη αφθονία ορισμένων βακτηριακών ομάδων συσχετίστηκε με μεγαλύτερη βαρύτητα συμπεριφορικών συμπτωμάτων.

Επιπλέον, στη συγκεκριμένη ομάδα τα εντονότερα συμπεριφορικά προβλήματα εμφανίζονταν συχνότερα σε άτομα που ανέφεραν και γαστρεντερικές ενοχλήσεις.

Αυτό είναι ένα ενδιαφέρον εύρημα, αλλά χρειάζεται ιδιαίτερα προσεκτική ερμηνεία.

Σε άτομα με περιορισμένη λεκτική επικοινωνία, η γαστρεντερική δυσφορία μπορεί ορισμένες φορές να εκφράζεται μέσα από αλλαγές στη συμπεριφορά, ανησυχία ή ευερεθιστότητα. Από την άλλη πλευρά, υπάρχουν πολλοί ακόμη παράγοντες που μπορούν να επηρεάζουν ταυτόχρονα τόσο τη συμπεριφορά όσο και το μικροβίωμα.

Επομένως, η μελέτη δεν αποδεικνύει ότι συγκεκριμένα βακτήρια προκαλούν συμπεριφορικά προβλήματα.

Έχει σχέση το είδος της γενετικής μεταβολής στο EHMT1;

Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης εάν υπήρχαν διαφορές στο μικροβίωμα ανάλογα με το είδος της γενετικής μεταβολής.

Στη μελέτη συμμετείχαν άτομα με παθογόνες παραλλαγές του EHMT1 αλλά και άτομα με μικρότερες ή μεγαλύτερες διαγραφές.

Δεν εντοπίστηκε στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ του τύπου της γενετικής μεταβολής και της σύνθεσης του μικροβιώματος.

Λόγω του μικρού αριθμού των συμμετεχόντων όμως δεν είναι ακόμη δυνατό να αποκλειστεί ότι τέτοιες διαφορές μπορεί να υπάρχουν.

Τι σημαίνουν πραγματικά αυτά τα αποτελέσματα

Η συγκεκριμένη μελέτη παρουσιάζει για πρώτη φορά στοιχεία ότι το εντερικό μικροβίωμα των ατόμων με Kleefstra μπορεί να έχει ορισμένα διαφορετικά χαρακτηριστικά σε σχέση με εκείνο των μελών των οικογενειών τους.

Παράλληλα, δείχνει πιθανές συσχετίσεις ανάμεσα στη μικροβιακή σύνθεση, τα γαστρεντερικά προβλήματα και ορισμένα συμπεριφορικά χαρακτηριστικά.

Δεν γνωρίζουμε όμως εάν οι μεταβολές του μικροβιώματος αποτελούν αιτία, συνέπεια ή απλώς συνοδό χαρακτηριστικό του Συνδρόμου Kleefstra.

Για παράδειγμα, το ίδιο το σύνδρομο μπορεί να επηρεάζει τη διατροφή, την κινητικότητα, τη λειτουργία του εντέρου, τη χρήση φαρμάκων και πολλούς άλλους παράγοντες, οι οποίοι με τη σειρά τους μπορούν να αλλάζουν το μικροβίωμα.

Είναι επίσης πιθανό να υπάρχει αμφίδρομη σχέση.

Για να ξεχωρίσουμε αυτές τις πιθανότητες χρειάζονται πολύ μεγαλύτερες και κυρίως διαχρονικές μελέτες.

Οι περιορισμοί της μελέτης

Η εργασία έχει ιδιαίτερη αξία επειδή πρόκειται για την πρώτη συστηματική διερεύνηση του μικροβιώματος στο Kleefstra, αλλά το δείγμα παραμένει μικρό, με μόλις 23 άτομα με το σύνδρομο.

Επιπλέον, πρόκειται για μια παρατηρητική μελέτη μιας χρονικής στιγμής. Ένα δείγμα μικροβιώματος μας δείχνει ποια ήταν η σύνθεση της μικροβιακής κοινότητας τη συγκεκριμένη περίοδο, όχι πώς εξελίχθηκε μέσα στον χρόνο.

Το μικροβίωμα επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες. Οι ερευνητές προσπάθησαν να λάβουν υπόψη μεταβλητές όπως η ηλικία, το φύλο, ο δείκτης μάζας σώματος, το περιβάλλον διατροφής και τη συγγένεια των συμμετεχόντων, όμως δεν είναι δυνατό να αποκλειστούν όλοι οι πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες.

Χρειάζεται επομένως επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων σε μεγαλύτερες και ανεξάρτητες ομάδες ατόμων με Kleefstra.