{"id":2187,"date":"2026-04-22T21:56:28","date_gmt":"2026-04-22T19:56:28","guid":{"rendered":"https:\/\/kleefstrasyndrome.com\/?p=2187"},"modified":"2026-08-21T00:35:34","modified_gmt":"2026-08-20T22:35:34","slug":"kleefstra-ruanda-prima-diagnosi-molecolare","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/kleefstrasyndrome.com\/it\/kleefstra-rwanda-first-molecular-diagnosis\/","title":{"rendered":"La prima diagnosi di sindrome di Kleefstra confermata a livello molecolare in Ruanda"},"content":{"rendered":"
Un bambino di 15 mesi affetto da ritardo dello sviluppo e ipotonia \u00e8 il primo caso in Ruanda in cui la sindrome di Kleefstra \u00e8 stata confermata a livello molecolare. Di per s\u00e9, un singolo caso non modifica ci\u00f2 che sappiamo sul decorso clinico o sul trattamento della sindrome. L\u2019importanza di questa pubblicazione risiede altrove, poich\u00e9 mette in luce il divario che continua a esistere nell\u2019accesso alla diagnosi genetica e ricorda che la distribuzione geografica dei casi registrati di una malattia rara non corrisponde necessariamente alla sua effettiva.<\/p>\n\n\n\n
Il lavoro dal titolo Il primo caso di sindrome di Kleefstra in un paziente ruandese con ritardo dello sviluppo globale<\/em> pubblicato il 7 aprile 2026 sulla rivista scientifica Geni<\/em>. Si tratta di una collaborazione tra ricercatori e medici del Universit\u00e0 del Ruanda<\/strong>, l\u2019Ospedale universitario di Kigali e il Universit\u00e0 di Liegi<\/strong> in Belgio. Secondo gli autori, si tratta del primo caso di sindrome di Kleefstra confermato a livello molecolare in Ruanda e, secondo la loro revisione della letteratura, non era stato precedentemente pubblicato alcun caso confermato di questo tipo proveniente dall\u2019Africa orientale.<\/p>\n\n\n\n
Dal ritardo dello sviluppo alla diagnosi genetica<\/h2>\n\n\n\n
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Il bambino \u00e8 stato indirizzato al centro di genetica clinica dell\u2019University Teaching Hospital di Kigali all\u2019et\u00e0 di 15 mesi a causa di ritardo dello sviluppo generalizzato e particolari caratteristiche morfologiche<\/strong>. Era il terzo figlio di genitori sani e non consanguinei e non vi era alcuna storia familiare nota di disabilit\u00e0 intellettiva o anomalie congenite.<\/p>\n\n\n\n
Gi\u00e0 durante il periodo neonatale si era manifestato letargia<\/strong>, uno dei segni precoci pi\u00f9 frequenti della sindrome di Kleefstra. A 15 mesi presentava una marcata bassa statura, mentre il peso e la circonferenza cranica rientravano nelle rispettive curve di crescita. L\u2019esame cardiologico con ecocardiogramma era nella norma.<\/p>\n\n\n\n
Durante l'esame clinico sono state rilevate caratteristiche tipiche della sindrome di Kleefstra, quali fronte ampia, ampia distanza tra gli occhi, ponte nasale basso, narici inclinate in avanti, ipoplasia della regione medio-facciale e conformazione caratteristica del labbro superiore e inferiore. Sono stati inoltre rilevati denti piccoli e clinodattilia bilaterale del quinto dito dei piedi.<\/p>\n\n\n\n
La difficolt\u00e0 di sviluppo \u00e8 rimasta evidente anche alla rivalutazione effettuata a 24 mesi. Il bambino era riuscito a gattonare con l\u2019aiuto della fisioterapia, ma non aveva ancora acquisito la capacit\u00e0 di camminare autonomamente n\u00e9 di esprimersi verbalmente. La bassa statura continuava a essere marcata. <\/p>\n\n\n\n
Queste caratteristiche potevano far sospettare un disturbo neuroevolutivo genetico. Tuttavia, da soli non potevano dimostrare che si trattasse della sindrome di Kleefstra. Ed \u00e8 proprio qui che risiede uno dei punti pi\u00f9 importanti di questa storia.<\/p>\n<\/div>\n\n\n\n
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Figura 1.<\/strong> (A) Vista frontale del viso, in cui si notano una fronte ampia, una distanza maggiore tra gli occhi (ipertelorismo), un ponte nasale basso, narici rivolte in avanti, una conformazione caratteristica del labbro superiore e inferiore e un'ipoplasia del terzo medio del viso. (B) Vista laterale, in cui \u00e8 evidente l\u2019ipoplasia del terzo medio del viso e la morfologia complessiva descritta come compatibile con la sindrome di Kleefstra. Fonte: Dukuze N, Hitayezu J, Uyisenga JP, et al. Il primo caso di sindrome di Kleefstra in un paziente ruandese con ritardo dello sviluppo globale. Genes. 2026;17(4):429.<\/em><\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n\n\n\n
Cosa ha rivelato il sequenziamento dell'esoma<\/h2>\n\n\n\n
Ai fini dell'indagine \u00e8 stata condotta sequenziamento dell'esoma completo in trio<\/strong>, ovvero il sequenziamento dell'esone del bambino parallelamente a quello di entrambi i genitori.<\/p>\n\n\n\n
L'analisi ha individuato una variante eterozigote nel gene EHMT1<\/em>:<\/p>\n\n\n\n
Questa mutazione aggiunge un nucleotide in pi\u00f9 alla sequenza e sposta il quadro di lettura del gene; si tratta quindi di variante con spostamento del quadro di lettura<\/strong>. Lo spostamento porta alla generazione di un segnale di terminazione prematuro e, di conseguenza, alla perdita del funzionamento normale di una delle sue copie EHMT1<\/em>. Proprio questo meccanismo, ovvero la quantit\u00e0 insufficiente di EHMT1 funzionale, costituisce il noto meccanismo molecolare della sindrome di Kleefstra di tipo 1.<\/p>\n\n\n\n
La variante non \u00e8 stata rilevata nelle banche dati della popolazione generale e, poich\u00e9 sono stati esaminati contemporaneamente entrambi i genitori, i ricercatori hanno potuto confermare che si trattava di de novo<\/strong>, ovvero si era manifestata per la prima volta nel bambino e non era stata ereditata da nessuno dei genitori. In base ai criteri dell\u2019ACMG applicati dal gruppo di ricerca, \u00e8 stata classificata come patogeno<\/strong>, confermando a livello molecolare la diagnosi della sindrome di Kleefstra. Ci\u00f2 riveste particolare importanza, poich\u00e9 la sindrome di Kleefstra non \u00e8 causata solo da grandi delezioni nella regione 9q34.3. Circa la met\u00e0 delle diagnosi molecolari riguarda varianti patogene intragene del EHMT1<\/em>, che richiedono metodi molecolari adeguati per essere individuate. Un semplice cariotipo, ad esempio, non \u00e8 in grado di rilevare la maggior parte di tali alterazioni.<\/p>\n\n\n\n
Perch\u00e9 un singolo episodio \u00e8 interessante<\/h2>\n\n\n\n
Un caso clinico non pu\u00f2 dirci quanto sia frequente la sindrome di Kleefstra in Ruanda o, pi\u00f9 in generale, in Africa. Non pu\u00f2 inoltre essere utilizzato per sostenere che i bambini di origine africana presentino un quadro clinico diverso. Il fatto che questo sia il primo caso pubblicato e confermato a livello molecolare in Ruanda ci\u00f2 non significa che sia la prima persona affetta dalla sindrome di Kleefstra nata o residente nel Paese<\/strong>. \u00c8 molto pi\u00f9 probabile che ci\u00f2 rifletta quanto sia difficile per molte famiglie accedere a test genetici specialistici.<\/p>\n\n\n\n
Gli stessi autori osservano che i casi di Kleefstra confermati a livello molecolare e pubblicati in Africa sono estremamente rari. Prima di questo studio erano stati riportati casi o dati provenienti dal Sudafrica, dall\u2019Egitto e dal Marocco, mentre non era stato segnalato alcun caso confermato dal Ruanda.<\/p>\n\n\n\n
Questo fatto non dimostra che la sindrome sia pi\u00f9 rara in Africa. \u00c8 piuttosto un'indicazione che Laddove non \u00e8 possibile accedere alla diagnosi genetica, le malattie genetiche rare rimangono in gran parte invisibili<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n
Il problema dell'accesso alla diagnosi genetica<\/h2>\n\n\n\n
Lo studio stesso fornisce un dato particolarmente significativo. Gli autori riferiscono che in Ruanda c\u2019erano solo tre genetisti per una popolazione di circa 14 milioni di persone<\/strong>, mentre una parte significativa della diagnostica genetica disponibile si basava su tecniche citogenetiche convenzionali, come il cariotipo.<\/p>\n\n\n\n
Per la sindrome di Kleefstra, ci\u00f2 rappresenta un vero e proprio limite diagnostico.<\/p>\n\n\n\n
Il cariotipo pu\u00f2 individuare alterazioni cromosomiche di grandi dimensioni, ma non \u00e8 adatto a rilevare una piccola variante patogena come la c.2871dup<\/code> riscontrata in quel bambino. Anche alcune piccole delezioni possono richiedere metodi pi\u00f9 sensibili. Per la diagnosi della sindrome di Kleefstra si utilizzano oggi tecniche quali il microarray cromosomico, il sequenziamento del EHMT1<\/em>, pannelli genetici o approcci di sequenziamento pi\u00f9 ampi come il sequenziamento dell'esoma, a seconda del caso clinico.<\/p>\n\n\n\n
In assenza di tali esami, a un bambino pu\u00f2 essere attribuita una diagnosi generica di \u00abritardo dello sviluppo\u00bb o \u00abdisabilit\u00e0 intellettiva\u00bb, senza che venga mai individuata la causa genetica sottostante.<\/p>\n\n\n\n
E la differenza non \u00e8 solo nominale.<\/p>\n\n\n\n
Una corretta diagnosi genetica pu\u00f2 orientare il follow-up clinico, aiutare la famiglia a comprendere meglio la condizione del bambino, consentire la consulenza genetica e aprire la strada al collegamento con centri specializzati, associazioni di pazienti, registri e studi di ricerca.<\/p>\n\n\n\n
Cosa ci dice questo episodio riguardo alla sindrome stessa?<\/h2>\n\n\n\n
Il quadro clinico del bambino era in gran parte compatibile con il quadro gi\u00e0 noto della sindrome, che comprende ipotonia fin dalla prima infanzia, un significativo ritardo dello sviluppo, un ritardo nelle abilit\u00e0 motorie e nel linguaggio e caratteristiche facciali. Queste rientrano tra le caratteristiche ben documentate della KLEFS1. Gli autori prestano particolare attenzione alla bassa statura, alla clinodattilia bilaterale del quinto dito dei piedi e al fatto che il bambino non presentasse obesit\u00e0. Questi dati sono interessanti come parte della documentazione clinica, ma la loro interpretazione richiede cautela. Un singolo bambino di due anni non pu\u00f2 determinare se una caratteristica sia pi\u00f9 o meno frequente nella sindrome di Kleefstra. In particolare, l\u2019assenza di obesit\u00e0 a questa et\u00e0 non deve essere considerata insolita o protettiva, poich\u00e9 l\u2019aumento di peso descritto in una parte della popolazione affetta da Kleefstra riguarda spesso fasi successive dell\u2019infanzia.<\/p>\n\n\n\n
Pertanto, il caso in questione aggiunge un'altra osservazione ben documentata al quadro clinico della sindrome<\/strong>, ma non ridefinisce il suo fenotipo.<\/p>\n\n\n\n
Perch\u00e9 la diversit\u00e0 geografica \u00e8 importante nella ricerca<\/h2>\n\n\n\n
C'\u00e8 anche un secondo motivo per cui questo tipo di pubblicazioni \u00e8 importante.<\/p>\n\n\n\n
La nostra conoscenza delle malattie genetiche rare deriva dalle persone che riescono a ottenere una diagnosi, in ospedali specializzati e, infine, nei gruppi di ricerca. Se determinati paesi e popolazioni sono sottorappresentati nella ricerca genetica, anche il quadro che abbiamo di una malattia pu\u00f2 riflettere in modo sproporzionato le popolazioni che hanno un migliore accesso ai servizi genetici.<\/p>\n\n\n\n
A Kleefstra, dove stiamo ancora cercando di comprendere meglio la portata delle sue varianti patogene EHMT1<\/em>, le relazioni genotipo-fenotipo e la storia naturale a diverse et\u00e0, l\u2019inclusione di soggetti provenienti da un maggior numero di gruppi geografici e demografici pu\u00f2 migliorare il quadro complessivo della malattia. Questo \u00e8 anche uno dei motivi per cui gli autori sollecitano l\u2019acquisizione di ulteriori dati provenienti da popolazioni diverse. <\/p>\n\n\n\n
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