La sindrome di Kleefstra \u00e8 nota principalmente come disturbo dello sviluppo neurologico. L'ipotonia, il ritardo dello sviluppo, le difficolt\u00e0 di comunicazione e la disabilit\u00e0 intellettiva sono solitamente al centro sia del monitoraggio clinico che del dialogo con le famiglie. Tuttavia, con l\u2019aumentare del numero di persone seguite sistematicamente in centri specializzati, diventa sempre pi\u00f9 chiaro che la sindrome di Kleefstra non riguarda solo il cervello e lo sviluppo.<\/p>\n\n\n\n
Un importante studio condotto da Arianne Bouman, Joyce Geelen, Joost Kummeling, Tjitske Kleefstra e collaboratori<\/strong> ha esaminato per la prima volta in modo cos\u00ec sistematico la la crescita, la costituzione fisica, la salute delle ossa e il profilo endocrino e metabolico<\/strong> persone affette dalla sindrome di Kleefstra. Il lavoro \u00e8 stato pubblicato su American Journal of Medical Genetics, Parte A<\/em>, pubblicato per la prima volta in formato elettronico il 29 dicembre 2023 e inserito nel numero di maggio 2024.<\/p>\n\n\n\n Allo studio hanno partecipato in totale 62 persone con sindrome di Kleefstra confermata a livello molecolare<\/strong>, di et\u00e0 compresa tra i 2 e i 57 anni. I 38 presentavano una variante patogena nel EHMT1<\/em> e tutte e 24 le delezioni nella regione 9q34.3. L\u2019et\u00e0 media dei partecipanti era di circa 19 anni. I dati provenivano principalmente dal centro specializzato del Radboud University Medical Center di Nimega e comprendevano misurazioni della crescita, composizione corporea, esami di imaging e analisi ematologiche e biochimiche. <\/p>\n\n\n\n La conclusione principale era chiara: Le persone affette dalla sindrome di Kleefstra sembrano presentare una maggiore predisposizione al sovrappeso e all\u2019obesit\u00e0, un aumento del grasso corporeo e alcuni disturbi metabolici ed endocrini<\/strong>, e molti di questi cambiamenti iniziano gi\u00e0 durante l'infanzia.<\/p>\n\n\n\n Uno dei risultati pi\u00f9 sorprendenti \u00e8 stata la diffusione del sovrappeso e dell'obesit\u00e0.<\/p>\n\n\n\n Delle 47 persone per le quali erano disponibili dati adeguati, 28 \u2014 circa 60% \u2014 erano in sovrappeso o obesi<\/strong>. I ricercatori hanno osservato che l\u2019aumento dell\u2019IMC non era una caratteristica esclusiva degli adulti. Sembrava svilupparsi gradualmente durante l\u2019infanzia e l\u2019adolescenza. Anche nella fascia d\u2019et\u00e0 compresa tra i 2 e i 12 anni, pi\u00f9 della met\u00e0 dei partecipanti che potevano essere valutati era gi\u00e0 in sovrappeso o obesa.<\/p>\n\n\n\n Questo aspetto riveste particolare importanza, poich\u00e9 l\u2019aumento di peso osservato nello studio di Kleefstra pu\u00f2 essere facilmente attribuito esclusivamente alla ridotta mobilit\u00e0, all\u2019ipotonia, alle abitudini alimentari o ai farmaci. Lo studio sostiene tuttavia che il quadro sia probabilmente pi\u00f9 complesso.<\/p>\n\n\n\n Il EHMT1<\/em> partecipa ai meccanismi epigenetici che regolano la funzione di molti altri geni. Precedenti modelli sperimentali su animali avevano gi\u00e0 dimostrato che la famiglia di proteine EHMT1\/EHMT2 \u00e8 collegata al metabolismo dei grassi e all\u2019omeostasi energetica. Il nuovo studio clinico ha dimostrato che questa predisposizione metabolica sembra avere un\u2019impronta corrispondente anche nelle persone affette dalla sindrome di Kleefstra. Questo, naturalmente, ci\u00f2 non significa che l'aumento di peso sia inevitabile<\/strong>, n\u00e9 che ogni persona con la sindrome di Kleefstra svilupper\u00e0 obesit\u00e0. Significa che vale la pena monitorare attivamente il peso fin da subito, anzich\u00e9 considerarlo una questione secondaria da affrontare solo quando si verifica un aumento significativo.<\/p>\n\n\n\n I ricercatori non si sono limitati all\u2019indice di massa corporea. Hanno misurato anche la circonferenza della vita e dei fianchi<\/strong>, la circonferenza del braccio e, in un sottogruppo pi\u00f9 ristretto, la composizione corporea misurata tramite impedenza bioelettrica o DEXA.<\/p>\n\n\n\n La circonferenza della vita era sproporzionatamente maggiore rispetto alla circonferenza dei fianchi, un dato che indica una maggiore concentrazione di grasso nella zona addominale. Anche il rapporto medio tra circonferenza della vita e altezza risultava aumentato. <\/p>\n\n\n\n In sette donne sottoposte a un\u2019analisi pi\u00f9 approfondita della composizione corporea, tutte presentavano una percentuale di grasso corporeo superiore a quella prevista<\/strong>. \u00c8 particolarmente interessante notare che anche tre donne con un BMI nella norma presentavano una percentuale di grasso corporeo elevata.<\/p>\n\n\n\n Ci\u00f2 evidenzia un limite significativo del BMI: un numero sulla bilancia o un indice di massa corporea \u00abnormale\u00bb non descrive sempre con precisione la composizione corporea<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n Per Kleefstra, quindi, il monitoraggio clinico dovrebbe forse prendere in considerazione non solo il peso, ma anche la circonferenza della vita, l'attivit\u00e0 fisica, la massa muscolare e, ove indicato, il quadro metabolico complessivo.<\/p>\n\n\n\n Lo studio ha inoltre confermato che il bassa statura<\/strong> \u00e8 una caratteristica frequente di questa sindrome.<\/p>\n\n\n\n Circa Il 33% dei partecipanti presentava una bassa statura<\/strong>. Nella maggior parte dei casi in cui erano disponibili dati sull'altezza dei genitori, l'altezza finale o l'ultima altezza registrata era inferiore a quella che ci si sarebbe aspettata in base al potenziale di crescita familiare. <\/p>\n\n\n\n Le curve di crescita hanno mostrato che l'altezza tende ad allontanarsi gradualmente dalla media durante l'infanzia e l'adolescenza. Gli autori ritengono che un fattore che potrebbe contribuire a questo fenomeno sia la maturazione scheletrica avanzata<\/strong>, che pu\u00f2 limitare il periodo di tempo durante il quale prosegue lo sviluppo. <\/p>\n\n\n\n Ci\u00f2 non significa che tutti i bambini affetti dalla sindrome di Kleefstra saranno di bassa statura. Come per la maggior parte dei caratteri clinici della sindrome, esiste una grande variabilit\u00e0. Ci\u00f2 sottolinea tuttavia l\u2019importanza di registrare sistematicamente altezza e peso nel corso del tempo, anzich\u00e9 limitarsi a una singola misurazione.<\/p>\n\n\n\n Lo studio ha messo in luce anche una questione meno nota: la metallizzazione ossea<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n Su 14 soggetti per i quali erano disponibili radiografie della mano da valutare, 8 su 14 \u2014 57% \u2014 presentavano una ridotta mineralizzazione ossea<\/strong>. Inoltre, 10 dei 14 presentavano una deviazione ulnare negativa, ovvero l\u2019ulna era relativamente pi\u00f9 corta rispetto alla carpo. <\/p>\n\n\n\n Questi dati richiedono un'attenta interpretazione, poich\u00e9 provengono da un sottogruppo molto piccolo<\/strong> e ci\u00f2 non significa che il 57% di tutte le persone affette dalla sindrome di Kleefstra sia associato a una bassa densit\u00e0 ossea.<\/p>\n\n\n\n Gli autori, tuttavia, ritengono che i risultati siano sufficientemente significativi da giustificare una maggiore attenzione alla salute ossea, in particolare durante l\u2019adolescenza o in presenza di fratture multiple o insolite. <\/p>\n\n\n\n I ricercatori hanno effettuato un controllo endocrinologico e metabolico su una parte del gruppo.<\/p>\n\n\n\n Delle 41 persone sottoposte a esame della funzionalit\u00e0 tiroidea, 9 \u2014 22% \u2014 presentavano una qualche forma di disturbo<\/strong>. La percentuale era superiore a quella prevista nella popolazione generale.<\/p>\n\n\n\n Non tutte le patologie avevano la stessa causa. In una persona \u00e8 stata riscontrata ipotiroidismo centrale<\/strong>, ovvero un disturbo in cui il problema non risiede necessariamente nella ghiandola tiroidea stessa, ma nella sua regolazione ipotalamo-ipofisaria. Gli autori sottolineano che ci\u00f2 richiede ulteriori studi e che, sulla base di un unico caso, non pu\u00f2 essere considerato una caratteristica consolidata della sindrome. <\/p>\n\n\n\n Il messaggio pratico \u00e8 che, nel controllo della funzionalit\u00e0 tiroidea, \u00e8 utile valutare sia il TSH che il T4 libero<\/strong>, soprattutto in presenza di sintomi o di un sospetto clinico.<\/p>\n\n\n\n Negli esami biochimici, un altro dato che ha destato attenzione \u00e8 stato l'aumento dei trigliceridi<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n Rispetto a soggetti sani della stessa et\u00e0 e dello stesso sesso, i partecipanti affetti dalla sindrome di Kleefstra presentavano livelli di trigliceridi significativamente pi\u00f9 elevati. Al contrario, i ricercatori non hanno riscontrato differenze statisticamente significative per quanto riguarda il colesterolo totale, l\u2019HDL e l\u2019LDL. <\/p>\n\n\n\n Il quadro generale \u2014 l'obesit\u00e0 diffusa, l\u2019aumento del grasso addominale, l\u2019elevata percentuale di grasso corporeo e i cambiamenti metabolici\u2014 ha portato gli autori a concludere che le persone affette dalla sindrome di Kleefstra potrebbero essere a rischio di aumentato rischio cardiometabolico<\/strong>. <\/p>\n\n\n\n Ci\u00f2 non significa che un bambino affetto dalla sindrome di Kleefstra abbia o svilupper\u00e0 il diabete o una malattia cardiovascolare. Significa che la prevenzione e il monitoraggio assumono maggiore importanza, soprattutto in presenza di sovrappeso, ridotta attivit\u00e0 fisica o altri fattori di rischio.<\/p>\n\n\n\n Lo studio ha incluso anche controlli della glicemia, dell\u2019HbA1c e di altri indicatori metabolici. Gli autori, combinando i dati clinici con i risultati relativi alla composizione corporea e a precedenti modelli sperimentali, ritengono che vi siano motivi per monitorare la sensibilit\u00e0 all'insulina e metabolismo del glucosio<\/strong>, in particolare nelle persone obese.<\/p>\n\n\n\n \u00c8 importante, tuttavia, non interpretare questa osservazione come \u00abil Kleefstra provoca il diabete\u00bb. Questo studio specifico non ha dimostrato che tutti o la maggior parte dei partecipanti soffrissero di diabete mellito. Il messaggio \u00e8 che vi sono sufficienti indizi metabolici da giustificare controllo di laboratorio preventivo<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n I ricercatori hanno inoltre esaminato la vitamina D, la vitamina B12, l'acido folico e una serie di altri parametri biochimici.<\/p>\n\n\n\n Nella valutazione complessiva sono stati individuati carenze vitaminiche in una parte dei partecipanti<\/strong>, il che ha indotto gli autori a includere il controllo dei livelli di vitamina D, vitamina B12 e acido folico tra gli esami metabolici raccomandati, soprattutto a partire dall\u2019inizio della pubert\u00e0.<\/p>\n\n\n\n Un altro risultato insolito \u00e8 stato inoltre che i livelli i livelli di ammoniaca nel sangue erano pi\u00f9 bassi<\/strong> rispetto a quelli dei gruppi di controllo. Il significato clinico di questo risultato non \u00e8 ancora chiaro e gli autori lo considerano pi\u00f9 come un potenziale marcatore biologico che merita ulteriori approfondimenti piuttosto che come un elemento che richieda un trattamento specifico.<\/p>\n\n\n\n Forse l'aspetto pi\u00f9 utile di questo studio per le famiglie e gli operatori sanitari \u00e8 che gli autori non si sono limitati a descrivere i risultati. Hanno formulato raccomandazioni specifiche per il monitoraggio clinico.<\/p>\n\n\n\n Suggeriscono controllo costante del peso e della circonferenza della vita<\/strong>, insieme alla promozione di uno stile di vita il pi\u00f9 sano possibile. Per quanto riguarda la salute ossea, ritengono opportuno valutare la mineralizzazione ossea intorno all\u2019inizio della pubert\u00e0 e anche prima, oppure ripetere la valutazione in caso di fratture multiple o insolite. <\/p>\n\n\n\n Per quanto riguarda la tiroide, si raccomanda di effettuare un controllo all\u2019inizio della pubert\u00e0 con TSH e fT4<\/strong>, in modo da non trascurare eventuali casi di ipotiroidismo centrale. Allo stesso tempo, raccomandano, a partire dall\u2019adolescenza, di controllare il metabolismo del glucosio, il profilo lipidico e i livelli di vitamina D, B12 e acido folico.<\/p>\n\n\n\n Nei bambini obesi, gli autori raccomandano di avviare un adeguato monitoraggio metabolico gi\u00e0 a partire dall\u2019et\u00e0 di circa 8\u201310 anni<\/strong> e da ripetere a intervalli stabiliti in base al quadro clinico. <\/p>\n\n\n\n Queste raccomandazioni derivano da questo specifico gruppo di ricerca e dai dati dello studio; non devono essere considerate come un programma rigido di esami valido per tutti. Il monitoraggio deve sempre essere personalizzato dal pediatra, dal genetista clinico, dall\u2019endocrinologo o dal team che conosce il paziente.<\/p>\n\n\n\n Un altro aspetto del lavoro riveste un particolare valore pratico per Kleefstra.<\/p>\n\n\n\n In alcuni soggetti affetti da questa sindrome potrebbe rendersi necessaria, nel corso della loro vita, una terapia farmacologica psichiatrica. Alcuni di questi farmaci possono influire sul peso, sul metabolismo del glucosio e sul profilo lipidico.<\/p>\n\n\n\n Gli autori sottolineano quindi che, prima o durante la somministrazione di una terapia psichiatrica, occorre tenere in considerazione anche la possibilit\u00e0 che cause fisiche che possono aggravare il comportamento o compromettere la funzionalit\u00e0<\/strong>, come l'ipotiroidismo o alcune carenze alimentari. Allo stesso tempo, il monitoraggio metabolico assume maggiore importanza quando si utilizzano farmaci con un effetto noto sul peso.<\/p>\n\n\n\n Ci\u00f2 \u00e8 particolarmente importante in una sindrome in cui il comportamento, il sonno, la salute mentale e quella fisica possono influenzarsi a vicenda.<\/p>\n\n\n\n Lo studio \u00e8 interessante non solo dal punto di vista clinico, ma anche da quello biologico.<\/p>\n\n\n\n Il EHMT1<\/em> \u00c8 un gene coinvolto nella regolazione epigenetica. La proteina EHMT1 interagisce con EHMT2 e influenza l\u2019espressione genica attraverso modificazioni della cromatina. Ci\u00f2 significa che la perdita di una copia funzionale del EHMT1<\/em> pu\u00f2 alterare il funzionamento di numerose vie biologiche diverse \u2014 non solo quelle direttamente correlate allo sviluppo neuronale.<\/p>\n\n\n\n In modelli sperimentali, la alterazione della stessa famiglia molecolare \u00e8 stata associata a cambiamenti nello sviluppo del tessuto adiposo, nel metabolismo dei lipidi e nel modo in cui l\u2019organismo gestisce le riserve energetiche. La corrispondenza tra questi risultati sperimentali e l\u2019elevata incidenza di eccesso di grasso corporeo nei soggetti dello studio induce i ricercatori a ritenere che il profilo metabolico costituisce una componente effettiva della biologia della sindrome e non \u00e8 semplicemente una conseguenza della ridotta attivit\u00e0<\/strong>. <\/p>\n\n\n\n Ciononostante, il quadro rimane multifattoriale. L'inattivit\u00e0 fisica, la disabilit\u00e0 motoria, le preferenze alimentari, il sonno, i farmaci e l'ambiente possono anch'essi influenzare in modo significativo il peso di una determinata persona.<\/p>\n\n\n\n Il messaggio pi\u00f9 importante non \u00e8 che \u00able persone affette dalla sindrome di Kleefstra diventeranno obese\u00bb.<\/p>\n\n\n\n Il messaggio pi\u00f9 importante \u00e8 che la crescita e la salute metabolica devono essere parte integrante del monitoraggio della sindrome<\/strong>, come gi\u00e0 avviene per lo sviluppo, la comunicazione, l\u2019epilessia, il sonno o il monitoraggio cardiaco.<\/p>\n\n\n\n Il peso non deve essere considerato n\u00e9 una questione di aspetto fisico n\u00e9 il risultato di un \u00abcattivo comportamento\u00bb o di una mancanza di impegno. I dati indicano che molto probabilmente esiste anche predisposizione biologica<\/strong>, che \u00e8 legato al funzionamento stesso dell\u2019EHMT1. <\/p>\n\n\n\n Ci\u00f2 rende ancora pi\u00f9 importante la prevenzione: monitoraggio della crescita fin dalla pi\u00f9 tenera et\u00e0, il maggior numero possibile di attivit\u00e0 fisica adeguata alle capacit\u00e0 del bambino, un\u2019alimentazione equilibrata, controllo della tiroide e dei parametri metabolici quando indicato e attenzione alla salute delle ossa.<\/p>\n\n\n\n E, come accade praticamente in ogni aspetto dell\u2019opera di Kleefstra, il monitoraggio deve essere personalizzato<\/strong>.<\/p>\n<\/div><\/div>\n\n\n\nIl peso inizia ad aumentare gi\u00e0 durante l'infanzia<\/h2>\n\n\n\n
Non conta solo il peso, ma anche dove si trova il grasso<\/h2>\n\n\n\n
Altezza inferiore in una percentuale significativa<\/h2>\n\n\n\n
Un dato che merita attenzione: la salute delle ossa<\/h2>\n\n\n\n
Anche la tiroide necessita di un monitoraggio<\/h2>\n\n\n\n
Livelli elevati di trigliceridi e indicatori di rischio metabolico<\/h2>\n\n\n\n
Cosa hanno scoperto riguardo al glucosio e al metabolismo?;<\/h2>\n\n\n\n
Vitamine e altri indicatori biochimici<\/h2>\n\n\n\n
Cosa suggeriscono i ricercatori in merito al monitoraggio?;<\/h2>\n\n\n\n
La terapia psichiatrica e il controllo metabolico<\/h2>\n\n\n\n
Perch\u00e9 l\u2019EHMT1 potrebbe influire anche sul metabolismo?;<\/h2>\n\n\n\n
Cosa significa questa ricerca per le famiglie?;<\/h2>\n\n\n\n