{"id":707,"date":"2026-07-09T18:06:31","date_gmt":"2026-07-09T16:06:31","guid":{"rendered":"https:\/\/kleefstrasyndrome.com\/?p=707"},"modified":"2026-08-21T06:15:03","modified_gmt":"2026-08-21T04:15:03","slug":"studio-sui-collegamenti-tra-ehmt2-e-il-disturbo-simile-a-quello-di-kleefstra","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/kleefstrasyndrome.com\/it\/study-links-ehmt2-new-kleefstra-like-disorder\/","title":{"rendered":"Un nuovo studio collega il gene EHMT2 alla sindrome di Kleefstra"},"content":{"rendered":"

Un gruppo di ricerca internazionale ha individuato delle varianti del gene EHMT2<\/em> affetto da una rara malattia neuroevolutiva che presenta notevoli somiglianze con la sindrome di Kleefstra. Lo studio, pubblicato su Nature Communications<\/em> Il 1\u00b0 luglio 2026, descrive sette nuove varianti genetiche (de novo), ovvero mutazioni non rilevate nei genitori, in soggetti con reperti clinici e molecolari simili.<\/p>\n\n\n\n

Gli autori propongono la denominazione \u00absindrome autosomica dominante di Kleefstra associata al gene EHMT2\u00bb. Per evitare confusione, \u00e8 pi\u00f9 preciso parlare di sindrome di tipo Kleefstra associata al gene EHMT2<\/strong>. Si tratta di un disturbo genetico di recente descrizione e non di una sostituzione o di una revisione della diagnosi consolidata della sindrome di Kleefstra di tipo 1, che \u00e8 associata al EHMT1<\/em>.<\/p>\n\n\n\n

Il riscontro pu\u00f2 avere rilevanza diagnostica per alcuni soggetti che presentano un quadro clinico simile a quello di Kleefstra, ma non \u00e8 stata trovata alcuna spiegazione in merito EHMT1<\/em>. Non si tratta, tuttavia, di uno studio terapeutico. Non \u00e8 stato testato alcun farmaco, terapia genica o terapia a base di RNA sugli esseri umani, non \u00e8 stata condotta alcuna sperimentazione clinica randomizzata e non \u00e8 emersa alcuna terapia disponibile per le famiglie.<\/p>\n\n\n\n

Perch\u00e9 l'EHMT2 \u00e8 biologicamente correlato all'EHMT1<\/h2>\n\n\n\n

La relazione tra i due geni non \u00e8 casuale. Il EHMT1<\/em> fornisce le istruzioni per la produzione della proteina GLP, mentre il EHMT2<\/em> codifica la proteina G9a. Le due proteine collaborano in un complesso che partecipa alla regolazione epigenetica: contribuisce a determinare quali geni siano pi\u00f9 o meno attivi, senza modificare la sequenza delle \u00ablettere\u00bb del DNA.<\/p>\n\n\n\n

Il complesso GLP\/G9a appone marcatori chimici regolatori sulle istone, le proteine attorno alle quali \u00e8 organizzato il DNA. In questo modo influenza la struttura della cromatina e l\u2019accesso ai geni durante lo sviluppo. Il nuovo studio sostiene che la disfunzione del complesso G9a\/EHMT2, parte di questo meccanismo comune, possa portare a un quadro clinico e molecolare simile a quello della disfunzione del complesso GLP\/EHMT1.<\/p>\n\n\n\n

Nella sindrome di Kleefstra di tipo 1, il meccanismo fondamentale pi\u00f9 comune \u00e8 la assenza di una copia funzionale del gene EHMT1<\/strong>: delle due copie del gene, una \u00e8 stata eliminata o inattivata e l\u2019altra non \u00e8 sufficiente per lo sviluppo normale. I ricercatori propongono un meccanismo diverso per queste specifiche varianti del EHMT2<\/em>. Sembra che le proteine G9a modificate rimanessero strutturalmente stabili, ma non fossero in grado di svolgere correttamente l\u2019attivit\u00e0 di metiltransferasi.<\/p>\n\n\n\n

I risultati delle analisi di laboratorio indicano una possibile effetto negativo prevalente<\/strong>. In parole povere, la proteina mutata potrebbe interferire con il funzionamento del complesso normale, sebbene ne esista anche una copia non alterata EHMT2<\/em>. Ci\u00f2 differisce dalla semplice produzione di una quantit\u00e0 minore di proteine e non significa che le due malattie genetiche siano identiche.<\/p>\n\n\n\n

Integrazione di dati genetici, molecolari e preclinici<\/h2>\n\n\n\n

Il punto di forza di questo studio risiede nel fatto che non si \u00e8 basato esclusivamente sull\u2019individuazione di varianti rare. I ricercatori hanno combinato la genetica clinica con l\u2019analisi di modelli caratteristici di metilazione del DNA, modificazioni delle istoni ed espressione genica. Questi modelli molecolari sono stati descritti come simili a quelli osservati nella sindrome di Kleefstra di tipo 1, fornendo livelli di evidenza diversi ma convergenti.<\/p>\n\n\n\n

La firma epigenetica, ovvero un modello caratteristico di metilazione del DNA rilevabile in laboratorio, pu\u00f2 aiutare a valutare l\u2019importanza di una variante genetica. Di per s\u00e9 non costituisce un sintomo, una prognosi o un'indicazione di risposta al trattamento. Allo stesso modo, la somiglianza dei profili di espressione genica indica una possibile alterazione di vie biologiche comuni, ma non dimostra che il decorso e tutte le manifestazioni delle due condizioni saranno identici.<\/p>\n\n\n\n

I ricercatori hanno inoltre verificato in laboratorio se le proteine G9a modificate conservassero la loro normale funzione enzimatica. Sono giunti alla conclusione che fossero cataliticamente insufficienti, probabilmente a causa di interazioni alterate con l\u2019istone H3 o con il donatore molecolare di metile utilizzato dalle metiltransferasi. Si tratta di un riscontro biochimico e non di un esame di metilazione di routine n\u00e9 di un bersaglio terapeutico gi\u00e0 convalidato nei pazienti.<\/p>\n\n\n\n

Un ulteriore livello di supporto \u00e8 stato fornito dai topi che presentavano una variante EHMT2<\/em> proveniente da una paziente. Gli animali hanno manifestato un ritardo nella crescita, anomalie nel cranio e nei tratti del viso, nonch\u00e9 un comportamento anomalo. Il modello rafforza l\u2019ipotesi che la variante possa influenzare lo sviluppo in un organismo vivente. Tuttavia, un topo non riproduce integralmente la condizione umana e questi risultati non consentono di prevedere se una futura terapia sarebbe efficace o sicura per gli esseri umani.<\/p>\n\n\n\n

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Cosa significa questo per le famiglie<\/h2>\n\n\n\n

Per una persona con una variante patogena confermata del EHMT1<\/em> oppure mediante delezione della regione 9q34.3 che comprende il EHMT1<\/em>, la nuova pubblicazione non modifica la diagnosi della sindrome di Kleefstra di tipo 1. Non comporta alcun cambiamento nelle terapie, nel monitoraggio clinico, nei farmaci, nel programma educativo o negli interventi di supporto. L\u2019assistenza continua a richiedere un approccio personalizzato da parte dei team curanti.<\/p>\n\n\n\n

Per le famiglie in cui \u00e8 presente un quadro clinico di tipo Kleefstra senza reperti diagnostici nel EHMT1<\/em>, il EHMT2<\/em> costituisce ormai un gene che pu\u00f2 essere valutato dal team di genetica clinica, in particolare quando un\u2019analisi genomica pi\u00f9 ampia ha individuato una variante rara. Un risultato riportato in un referto genetico non \u00e8 automaticamente patogeno. Sono necessarie la classificazione da parte di un laboratorio accreditato, la correlazione con il quadro clinico e, ove opportuno, un controllo dei genitori. Il termine \u00abautosomico dominante\u00bb non significa in questo caso che un genitore fosse necessariamente portatore o presentasse sintomi, poich\u00e9 le varianti sono state segnalate come de novo.<\/p>\n\n\n\n

Il contributo immediato pi\u00f9 significativo dello studio \u00e8 quello di ampliare la comprensione della rete GLP\/G9a e di fornire nuovi strumenti per la ricerca, quali le firme molecolari e un modello animale. In futuro saranno necessari gruppi di pazienti pi\u00f9 ampi per chiarire l\u2019intero spettro clinico, il decorso naturale e le possibili differenze rispetto alla sindrome di Kleefstra di tipo 1.<\/p>\n\n\n\n

Il database umano rimane molto limitato. La pubblicazione riporta sette varianti de novo e non consente ancora stime affidabili sulla frequenza dei singoli caratteri o sulla prognosi. \u00c8 inoltre probabile che siano stati individuati principalmente soggetti che si sono rivolti a centri specializzati in genetica e ricerca, mentre i casi pi\u00f9 lievi o atipici potrebbero non essere stati riconosciuti. Inoltre, la versione disponibile \u00e8 definita dall\u2019editore come un manoscritto non ancora sottoposto a revisione finale; pertanto, la formulazione e la presentazione potrebbero essere soggette ad aggiornamenti.<\/p>\n\n\n\n

Nel complesso, lo studio fornisce una forte indicazione iniziale del fatto che la perdita della funzione fisiologica del gene G9a, causata da specifiche varianti del EHMT2<\/em> pu\u00f2 causare una patologia strettamente correlata alla sindrome di Kleefstra. Si tratta di un progresso significativo per la diagnosi e la comprensione della biologia della malattia, ma non costituisce una prova che l'intervento sulla metilazione delle istoni possa migliorare i sintomi. <\/p>\n<\/div><\/div>\n\n\n\n

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Fonti<\/h2>\n\n\n\n