Πνευμονική υπέρταση σε ασθενείς με σύνδρομο Kleefstra

Σε μία πρόσφατη μελέτη, οι Volkan Okur και συνεργάτες δημοσίευσαν στο American Journal of Medical Genetics Part A μια κλινική αναφορά τριών ατόμων με μικροδιαγραφή 9q34.3, συγγενή καρδιοπάθεια και πνευμονική υπέρταση. Παράλληλα, οι συγγραφείς ανασκόπησαν πέντε ακόμη παρόμοιες περιπτώσεις που είχαν περιγραφεί στη βιβλιογραφία, διερευνώντας μια πιθανή συσχέτιση της πνευμονικής υπέρτασης με τη μικροδιαγραφή που σχετίζεται με το σύνδρομο Kleefstra.

Η πνευμονική υπέρταση είναι μια σπάνια κατάσταση που σχετίζεται με αυξημένη πίεση των πνευμονικών αρτηριών και δεν πρέπει να συγχέεται με την αρτηριακή υπέρταση. Η πνευμονική υπέρταση μπορεί να είναι ιδιοπαθής, κληρονομική ή να συσχετίζεται με συννοσηρότητες, όπως είναι οι συγγενείς καρδιοπάθειες, οι παθήσεις των πνευμόνων και άλλες μεταβολικές διαταραχές. Οι γενετικοί παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στην κληρονομική και ιδιοπαθή ανάπτυξη της πνευμονικής υπέρτασης. Ωστόσο, οι γενετικοί παράγοντες που ευθύνονται για την πνευμονική υπέρταση στα παιδιά εμφανίζουν ποικίλες αιτίες. Η πνευμονική υπέρταση εμφανίζεται σε ορισμένες χρωμοσωμικές διαταραχές, όπως είναι το σύνδρομο Down στο οποίο οι συγγενείς καρδιοπάθειες εμφανίζονται συχνά.

Σε αυτή την εργασία, παρουσιάζονται 3 ασθενείς με μικροδιαγραφή στη θέση 9q34.3 με συγγενή καρδιοπάθεια και πνευμονική υπέρταση.

Περίπτωση 1 – Αγόρι 18 μηνών

Ο ασθενής 1 είναι ένα αγόρι 18 μηνών που γεννήθηκε με φυσιολογικό τοκετό στο τέλος της κύησης. Η διάγνωση της μικροδιαγραφής 9q34.3 που σχετίζεται με το σύνδρομο Kleefstra έγινε προγεννητικά με μικροσυστοιχία και το μέγεθος της διαγραφής είναι 3,45 Mb. Ο γενετικός έλεγχος πραγματοποιήθηκε λόγω της ανίχνευσης συγγενούς καρδιοπάθειας στο προγεννητικό υπερηχογράφημα. Το υπερηχογράφημα μετά τη γέννηση του έδειξε μεγάλο έλλειμμα του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (Ventricular Septal Defect) και υποπλαστικό τόξο με στένωση του ισθμού αορτής (Coarctation of the Aorta). Εκτός από τα καρδιακά ευρήματα, ο ασθενής 1 είχε μικροκεφαλία, υποτονία, δυσμορφικά χαρακτηριστικά, συχνές λοιμώξεις του αναπνευστικού, αποφρακτική υπνική άπνοια και αναπτυξιακή καθυστέρηση. Παρά το γεγονός ότι είχε συχνές λοιμώξεις του αναπνευστικού, ο αρχικός ανοσολογικός έλεγχος δεν έδειξε εμφανή ανοσοανεπάρκεια. Προτάθηκε επιπλέον έλεγχος αλλά δεν ολοκληρώθηκε. Ο ασθενής 1 υποβλήθηκε σε χειρουργείο όταν ήταν 1 μηνός για το μεσοκοιλιακό έλλειμμα και την ανακατασκευή του τόξου. Μετά το χειρουργείο αναπτύχθηκε μέτρια μητροειδής και αορτική στένωση. Στην ηλικία των 9 μηνών διαγνώστηκε με σοβαρή πνευμονική υπέρταση με δεξιό καρδιακό καθετηριασμό με γενική αναισθησία. Η πίεση της πνευμονικής αρτηρίας ήταν 53/20 με mPAP 35 mmHg και αρτηριακή πίεση 70/45, που έδειξε περισσότερες από μισές συστηματικές πιέσεις δεξιάς πλευράς. Η πίεση ενσφήνωσης (PAWP) ήταν 7 mmHg και οι υπολογισμένες πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις (PVRi) ήταν σημαντικά αυξημένες στα 8,5 WU × m2, και μειώθηκαν σε 7,2 WU·m² με οξεία δοκιμή αγγειοδιασταλτικών φαρμάκων. Ωστόσο, η ηλικία και ο τύπος της καρδιοπάθειάς του δε δικαιολογούσαν το συγκεκριμένο εύρημα. Ξεκίνησε αγωγή με σιλδεναφίλη (sildenafil) και τα συμπτώματα βελτιώθηκαν μερικώς. Στην ηλικία των 10 μηνών έφυγε από τη ζωή λόγω κυάνωσης και βραδυκαρδίας στο σπίτι, όπου και δε θα μπορούσε να επαναφερθεί.

Περίπτωση 2 – Κορίτσι 7 μηνών

Η ασθενής 2 είναι ένα κορίτσι 7 μηνών που γεννήθηκε με φυσιολογικό τοκετό στο τέλος της κύησης. Κατά τη διάρκεια της καρδιακής αξιολόγησης στη μονάδα εντατικής θεραπείας νεογνών (NICU), βρέθηκε ότι έχει ανοιχτό βοτάλιο πόρο (Patent Ductus Arteriosus), μέτρια μεσοκοιλιακό έλλειμμα και μεσοκολπική επικοινωνία (Atrial Septal Defect) και πνευμονική υπέρταση. Παρατηρήθηκε σημαντική καθυστέρηση στην ανάπτυξη, συγγενής μικροκεφαλία και έντονη υποτονία. Στην ηλικία των 3 μηνών υποβλήθηκε σε καρδιακό καθετηριασμό, που επιβεβαίωσε τη διάγνωση της πνευμονικής υπέρτασης με πίεση πνευμονικής αρτηρίας 52/20 με mPAP 37 mmHg. Η αρτηριακή πίεση του αίματος ήταν 69/32, PCWP 8 mmHg και PVRi 3 WU × m2 με μείωση σε 1,9 WU × m2 σε δοκιμή αγγειοδιασταλτικών φαρμάκων. Οι πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες οδήγησαν στον έλεγχο των χρωμοσωμάτων με μικροσυστοιχίες που έδειξαν διαγραφή μεγέθους 2,9 Mb στη θέση 9q34.3, που σχετίζεται με το σύνδρομο Kleefstra. Σε ηλικία 5 μηνών υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση για τις συγγενείς καρδιοπάθειες. Μετεγχειρητικά, ξεκίνησε αγωγή από το στόμα με σιλδεναφίλη για την πνευμονική αρτηριακή υπέρταση. Κατά την παρακολούθηση, έχει δείξει βελτίωση στα αναπνευστικά συμπτώματα και βελτιωμένη ανάπτυξη.

Περίπτωση 3 – Κορίτσι 3 ετών

Η ασθενής 3 είναι ένα κορίτσι 3 ετών που γεννήθηκε στο τέλος της κύησης με καισαρική τομή. Η καισαρική τομή επιλέχθηκε λόγω πρόπτωσης του ομφάλιου λώρου και λόγω του προγεννητικού ιστορικού με ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη (Intrauterine Growth Restriction), κύστη στην αριστερή κοιλία του εγκεφάλου (2.1 × 1 cm) και κύστη στη στοματική κοιλότητα. Το ηχοκαρδιογράφημα στην 3η ημέρα ζωής έδειξε μεσοκοιλιακό έλλειμμα, μικρή δευτερεύουσα μεσοκολπική επικοινωνία και μικρό προς μέτριο ανοιχτό βοτάλιο πόρο. Στη 15η μέρα της ζωής, διαγνώστηκε με πνευμονική υπέρταση μέσω του ηχοκαρδιογραφήματος. Το ηχοκαρδιογράφημα έδειξε υπετροφία δεξιάς κοιλίας με συστολική επιπέδωση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, διεσταλμένες πνευμονικές αρτηρίες και ροή από τα δεξιά προς τα αριστερά μέσω μιας μέτριας περιμεμβρανώδους μεσοκοιλιακής επικοινωνίας, όλα ύστερα από υπερσυστημικές πιέσεις δεξιάς κοιλίας. Ανέπτυξε βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα με βλάστηση στην αορτική βαλβίδα. Στην ηλικία των 6 μηνών, υποβλήθηκε σε χειρουργική αποκατάσταση της μεσοκοιλιακής και μεσοκολπικής επικοινωνίας και εκτομής της βλάστησης της βαλβίδας. Η πνευμονική υπέρταση ήταν διαλείπουσα και μετά την αποκατάσταση, με υπερβολικά συστηματικά επίπεδα σε συνδυασμό με λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, και σε πλήρη φυσιολογικά επίπεδα όταν δεν υπάρχει λοίμωξη. Οι αναλύσεις καρυότυπου και μικροσυστοιχιών χρωμοσωμάτων έδειξαν μια μη ισορροπημένη μετατόπιση μεταξύ του μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 9 και του κοντού βραχίονα του χρωμοσώματος Χ μαζί με μια διαγραφή μεγέθους 1,9 Mb του 9q34.3 και έναν διπλασιασμό 13,24 Mb της περιοχής Xp22.2 που μεταφέρθηκε στη θέση 9q34.3. Επιπλέον, η ασθενής 3 παρουσιάζει δυσκολίες στη σίτιση, καθυστερεί αναπτυξιακά, είναι υποτονική και έχει δυσμορφικά χαρακτηριστικά. Στο ιστορικό της υπάρχουν συχνές λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, αποφρακτική υπνική άπνοια, επιληπτικές κρίσεις και υδρονέφρωση. Βρίσκεται σε αγωγή με σιλδεναφίλη και η πνευμονική της υπέρταση είναι υπό έλεγχο με βελτίωση της σωματικής ανάπτυξης και των αναπτυξιακών ορόσημων.

Κατά την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας από τους συγγραφείς του άρθρου, βρέθηκαν άλλα 5 περιστατικά με πνευμονική υπέρταση και διαγραφή στη θέση 9q34.3. Ανάμεσα σε αυτά τα περιστατικά η πιο κοινή συγγενής καρδιοπάθεια είναι το μεσοκοιλιακό έλλειμμα σε 4 από τους 5 ασθενείς, με ροή από τα αριστερά προς τα δεξιά σε 2 από αυτούς. Η υπνική άπνοια καταγράφηκε σε ένα από αυτούς τους ασθενείς, στον οποίο η πνευμονική υπέρταση καταφέρθηκε να τεθεί υπό έλεγχο. Δύο από τους ασθενείς έφυγαν από τη ζωή λόγω αναπνευστικών λοιμώξεων.

Τι συμπέραναν οι ερευνητές

Οι συγγραφείς θεωρούν ότι η παρουσία πνευμονικής υπέρτασης στις περιπτώσεις που περιγράφηκαν, καθώς και σε παλαιότερα περιστατικά με διαγραφή 9q34.3, υποστηρίζει την ανάγκη περαιτέρω διερεύνησης μιας πιθανής συσχέτισης. Διατυπώνουν την υπόθεση ότι ένα ή περισσότερα γονίδια της διαγραμμένης περιοχής ενδέχεται να συμμετέχουν στην ανάπτυξη των πνευμονικών αγγείων. Ωστόσο, δεν είναι γνωστό αν η πιθανή αυτή συσχέτιση σχετίζεται με την απλοανεπάρκεια του EHMT1 ή με κάποιο άλλο γονίδιο που περιλαμβάνεται στη διαγραφή 9q34.3.

Πηγή

Okur V, Nees S, Chung WK, Krishnan U. Pulmonary hypertension in patients with 9q34.3 microdeletion-associated Kleefstra syndrome. American Journal of Medical Genetics Part A. 2018;176(8):1773–1777. doi:10.1002/ajmg.a.38852.

Όλο το άρθρο στα αγγλικά θα το βρείτε εδώ

Σημείωση: Το άρθρο αποτελεί ενημερωτική σύνοψη της συγκεκριμένης επιστημονικής δημοσίευσης και δεν αποτελεί ιατρική συμβουλή ή σύσταση θεραπείας. Για την αξιολόγηση και παρακολούθηση οποιουδήποτε καρδιολογικού ή αναπνευστικού ευρήματος απαιτείται εξατομικευμένη ιατρική εκτίμηση.