Βάρος, ανάπτυξη και μεταβολισμός στο σύνδρομο Kleefstra: Νέα μελέτη 62 ατόμων

Το σύνδρομο Kleefstra είναι γνωστό κυρίως ως νευροαναπτυξιακή διαταραχή. Η υποτονία, η αναπτυξιακή καθυστέρηση, οι δυσκολίες στην επικοινωνία και η νοητική αναπηρία βρίσκονται συνήθως στο επίκεντρο τόσο της κλινικής παρακολούθησης όσο και της συζήτησης με τις οικογένειες. Ωστόσο, όσο μεγαλώνει ο αριθμός των ανθρώπων που παρακολουθούνται συστηματικά σε εξειδικευμένα κέντρα, γίνεται ολοένα πιο σαφές ότι το Kleefstra δεν αφορά μόνο τον εγκέφαλο και την ανάπτυξη.

Μια σημαντική μελέτη των Arianne Bouman, Joyce Geelen, Joost Kummeling, Tjitske Kleefstra και συνεργατών εξέτασε για πρώτη φορά με τόσο συστηματικό τρόπο την ανάπτυξη, τη σύσταση του σώματος, την οστική υγεία και το ενδοκρινολογικό και μεταβολικό προφίλ ανθρώπων με σύνδρομο Kleefstra. Η εργασία δημοσιεύθηκε στο American Journal of Medical Genetics Part A, με ηλεκτρονική πρώτη δημοσίευση στις 29 Δεκεμβρίου 2023 και ένταξη στο τεύχος Μαΐου 2024.

Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 62 άτομα με μοριακά επιβεβαιωμένο σύνδρομο Kleefstra, ηλικίας από 2 έως 57 ετών. Οι 38 είχαν παθογόνο παραλλαγή στο EHMT1 και οι 24 διαγραφή στην περιοχή 9q34.3. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν περίπου 19 έτη. Τα δεδομένα προέρχονταν κυρίως από το εξειδικευμένο κέντρο του Radboud University Medical Center στο Nijmegen και συνδύαζαν μετρήσεις ανάπτυξης, σύσταση σώματος, απεικονιστικό έλεγχο και αιματολογικές και βιοχημικές εξετάσεις.

Το βασικό συμπέρασμα ήταν σαφές: οι άνθρωποι με Kleefstra φαίνεται να έχουν αυξημένη προδιάθεση για υπέρβαρο και παχυσαρκία, αυξημένο σωματικό λίπος και ορισμένες μεταβολικές και ενδοκρινολογικές διαταραχές, και αρκετές από αυτές τις αλλαγές αρχίζουν ήδη από την παιδική ηλικία.

Το βάρος αρχίζει να αυξάνεται ήδη από την παιδική ηλικία

Ένα από τα πιο εντυπωσιακά ευρήματα ήταν η συχνότητα του υπέρβαρου και της παχυσαρκίας.

Από τα 47 άτομα για τα οποία υπήρχαν κατάλληλα δεδομένα, 28 — περίπου 60% — ήταν υπέρβαρα ή παχύσαρκα. Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι η αύξηση του BMI δεν ήταν μόνο χαρακτηριστικό των ενηλίκων. Φαινόταν να αναπτύσσεται σταδιακά κατά την παιδική και εφηβική ηλικία. Ακόμη και στην ηλικιακή ομάδα 2–12 ετών, περισσότεροι από τους μισούς συμμετέχοντες που μπορούσαν να αξιολογηθούν ήταν ήδη υπέρβαροι ή παχύσαρκοι.

Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία, επειδή η αύξηση του βάρους στο Kleefstra μπορεί εύκολα να αποδοθεί αποκλειστικά στη μειωμένη κινητικότητα, στην υποτονία, στις διατροφικές συνήθειες ή σε φάρμακα. Η μελέτη όμως υποστηρίζει ότι η εικόνα πιθανότατα είναι πιο σύνθετη.

Το EHMT1 συμμετέχει σε επιγενετικούς μηχανισμούς που ρυθμίζουν τη λειτουργία πολλών άλλων γονιδίων. Προηγούμενα πειραματικά μοντέλα σε ζώα είχαν ήδη δείξει ότι η οικογένεια πρωτεϊνών EHMT1/EHMT2 συνδέεται με τον μεταβολισμό του λίπους και την ενεργειακή ομοιόσταση. Η νέα κλινική μελέτη έδειξε ότι αυτή η μεταβολική προδιάθεση φαίνεται να έχει αντίστοιχο αποτύπωμα και στους ανθρώπους με Kleefstra. Αυτό βέβαια δεν σημαίνει ότι το αυξημένο βάρος είναι αναπόφευκτο, ούτε ότι κάθε άνθρωπος με Kleefstra θα εμφανίσει παχυσαρκία. Σημαίνει ότι το βάρος αξίζει να παρακολουθείται ενεργά και από νωρίς, αντί να θεωρείται ένα δευτερεύον ζήτημα που θα αντιμετωπιστεί μόνο όταν υπάρξει σοβαρή αύξηση.

Δεν έχει σημασία μόνο το βάρος, αλλά και πού βρίσκεται το λίπος

Οι ερευνητές δεν περιορίστηκαν στον δείκτη μάζας σώματος. Μέτρησαν επίσης την περίμετρο της μέσης και των ισχίων, την περίμετρο του βραχίονα και, σε μικρότερη υποομάδα, τη σύσταση σώματος με βιοηλεκτρική εμπέδηση ή DEXA.

Η περίμετρος της μέσης ήταν δυσανάλογα αυξημένη σε σχέση με την περίμετρο των ισχίων, στοιχείο που δείχνει μεγαλύτερη συγκέντρωση λίπους στην κοιλιακή περιοχή. Η μέση αναλογία περιμέτρου μέσης προς ύψος ήταν επίσης αυξημένη.

Σε επτά γυναίκες που υποβλήθηκαν σε λεπτομερέστερη ανάλυση σύστασης σώματος, όλες είχαν υψηλότερο ποσοστό σωματικού λίπους από το αναμενόμενο. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει ότι ακόμη και τρεις γυναίκες με φυσιολογικό BMI είχαν αυξημένο ποσοστό λίπους.

Αυτό δείχνει ένα σημαντικό περιορισμό του BMI: ένας αριθμός στη ζυγαριά ή ένας «φυσιολογικός» δείκτης μάζας σώματος δεν περιγράφει πάντα με ακρίβεια τη σύσταση του σώματος.

Για το Kleefstra, λοιπόν, η κλινική παρακολούθηση ίσως χρειάζεται να κοιτάζει όχι μόνο το βάρος, αλλά και την περίμετρο της μέσης, τη φυσική δραστηριότητα, τη μυϊκή μάζα και, όπου υπάρχει ένδειξη, τη συνολικότερη μεταβολική εικόνα.

Χαμηλότερο ανάστημα σε σημαντικό ποσοστό

Η μελέτη επιβεβαίωσε επίσης ότι το χαμηλό ανάστημα αποτελεί συχνό χαρακτηριστικό του συνδρόμου.

Περίπου το 33% των συμμετεχόντων εμφάνιζε κοντό ανάστημα. Στους περισσότερους από όσους υπήρχαν διαθέσιμα στοιχεία για το ύψος των γονέων, το τελικό ή τελευταίο καταγεγραμμένο ύψος ήταν χαμηλότερο από αυτό που θα αναμενόταν με βάση το οικογενειακό δυναμικό ανάπτυξης.

Οι καμπύλες ανάπτυξης έδειξαν ότι το ύψος τείνει να απομακρύνεται σταδιακά από τον μέσο όρο κατά την παιδική ηλικία και την εφηβεία. Οι συγγραφείς θεωρούν ότι ένας παράγοντας που πιθανόν συμβάλλει είναι η προχωρημένη σκελετική ωρίμανση, η οποία μπορεί να περιορίζει το χρονικό διάστημα κατά το οποίο συνεχίζεται η ανάπτυξη.

Αυτό δεν σημαίνει ότι όλα τα παιδιά με Kleefstra θα έχουν χαμηλό ανάστημα. Όπως και στα περισσότερα χαρακτηριστικά του συνδρόμου, υπάρχει μεγάλη διακύμανση. Υποστηρίζει όμως τη σημασία της συστηματικής καταγραφής ύψους και βάρους σε βάθος χρόνου και όχι μόνο μιας μεμονωμένης μέτρησης.

Ένα εύρημα που χρειάζεται προσοχή: η οστική υγεία

Η μελέτη έφερε στο προσκήνιο και ένα λιγότερο γνωστό ζήτημα: την οστική μεταλλοποίηση.

Σε 14 άτομα που είχαν ακτινογραφίες χεριού διαθέσιμες για αξιολόγηση, 8 από τα 14 — 57% — παρουσίαζαν μειωμένη οστική μεταλλοποίηση. Επιπλέον, 10 από τα 14 είχαν αρνητική ωλένια απόκλιση, δηλαδή η ωλένη ήταν σχετικά μικρότερη σε μήκος σε σχέση με την κερκίδα.

Οι αριθμοί αυτοί χρειάζονται προσεκτική ερμηνεία, επειδή προέρχονται από πολύ μικρή υποομάδα και δεν σημαίνουν ότι 57% όλων των ανθρώπων με Kleefstra έχουν χαμηλή οστική πυκνότητα.

Οι συγγραφείς, ωστόσο, θεωρούν ότι τα ευρήματα είναι αρκετά σημαντικά ώστε να δικαιολογούν μεγαλύτερη επαγρύπνηση για την οστική υγεία, ιδιαίτερα κατά την εφηβεία ή όταν υπάρχουν πολλαπλά ή ασυνήθιστα κατάγματα.

Ο θυρεοειδής χρειάζεται επίσης παρακολούθηση

Οι ερευνητές πραγματοποίησαν ενδοκρινολογικό και μεταβολικό έλεγχο σε μέρος της ομάδας.

Από τα 41 άτομα που εξετάστηκαν ως προς τη λειτουργία του θυρεοειδούς, 9 — 22% — παρουσίαζαν κάποια μορφή διαταραχής. Το ποσοστό ήταν υψηλότερο από αυτό που αναμένεται στον γενικό πληθυσμό.

Οι διαταραχές δεν είχαν όλες την ίδια αιτία. Σε ένα άτομο διαπιστώθηκε κεντρικός υποθυρεοειδισμός, δηλαδή διαταραχή στην οποία το πρόβλημα δεν βρίσκεται κατ’ ανάγκη στον ίδιο τον θυρεοειδή αδένα αλλά στην υποθαλαμοϋποφυσιακή ρύθμισή του. Οι συγγραφείς επισημαίνουν ότι αυτό χρειάζεται περαιτέρω μελέτη και δεν μπορεί από μία μόνο περίπτωση να θεωρηθεί καθιερωμένο χαρακτηριστικό του συνδρόμου.

Το πρακτικό μήνυμα είναι ότι κατά τον έλεγχο της θυρεοειδικής λειτουργίας έχει αξία να αξιολογούνται τόσο η TSH όσο και η ελεύθερη T4, ιδιαίτερα όταν υπάρχουν συμπτώματα ή κλινική υποψία.

Αυξημένα τριγλυκερίδια και ενδείξεις μεταβολικού κινδύνου

Στις βιοχημικές εξετάσεις, ένα ακόμη εύρημα που ξεχώρισε ήταν η αύξηση των τριγλυκεριδίων.

Σε σύγκριση με υγιή άτομα αντίστοιχης ηλικίας και φύλου, οι συμμετέχοντες με Kleefstra είχαν σημαντικά υψηλότερες τιμές τριγλυκεριδίων. Αντίθετα, οι ερευνητές δεν βρήκαν αντίστοιχα σημαντικές διαφορές για τη συνολική χοληστερόλη, την HDL και την LDL.

Η συνολική εικόνα —η συχνή παχυσαρκία, η αυξημένη κοιλιακή εναπόθεση λίπους, το υψηλό ποσοστό σωματικού λίπους και οι μεταβολικές αλλαγές— οδήγησε τους συγγραφείς στο συμπέρασμα ότι τα άτομα με Kleefstra μπορεί να διατρέχουν αυξημένο καρδιομεταβολικό κίνδυνο.

Αυτό δεν σημαίνει ότι ένα παιδί με Kleefstra έχει ή θα εμφανίσει διαβήτη ή καρδιαγγειακή νόσο. Σημαίνει ότι η πρόληψη και η παρακολούθηση αποκτούν μεγαλύτερη σημασία, ιδιαίτερα όταν συνυπάρχουν αυξημένο βάρος, μειωμένη φυσική δραστηριότητα ή άλλοι παράγοντες κινδύνου.

Τι βρήκαν για τη γλυκόζη και τον μεταβολισμό;

Η μελέτη περιέλαβε επίσης ελέγχους γλυκόζης, HbA1c και άλλων μεταβολικών δεικτών. Οι συγγραφείς, συνδυάζοντας τα κλινικά δεδομένα με τα αποτελέσματα της σύστασης σώματος και προηγούμενα πειραματικά μοντέλα, θεωρούν ότι υπάρχει λόγος να παρακολουθείται η ευαισθησία στην ινσουλίνη και ο μεταβολισμός της γλυκόζης, ιδίως σε άτομα με παχυσαρκία.

Είναι σημαντικό όμως να μην μεταφράσουμε αυτή την παρατήρηση ως «το Kleefstra προκαλεί διαβήτη». Η συγκεκριμένη μελέτη δεν έδειξε ότι όλοι ή οι περισσότεροι συμμετέχοντες είχαν σακχαρώδη διαβήτη. Το μήνυμα είναι ότι υπάρχουν αρκετές μεταβολικές ενδείξεις ώστε να δικαιολογείται προληπτικός εργαστηριακός έλεγχος.

Βιταμίνες και άλλοι βιοχημικοί δείκτες

Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης βιταμίνη D, βιταμίνη B12, φυλλικό οξύ και σειρά άλλων βιοχημικών παραμέτρων.

Στη συνολική αξιολόγηση εντοπίστηκαν ελλείψεις βιταμινών σε μέρος των συμμετεχόντων, γεγονός που οδήγησε τους συγγραφείς να συμπεριλάβουν τον έλεγχο της βιταμίνης D, της B12 και του φυλλικού οξέος στις προτεινόμενες μεταβολικές εξετάσεις, ιδιαίτερα από την έναρξη της εφηβείας και μετά.

Ένα ασυνήθιστο εύρημα ήταν επίσης ότι τα επίπεδα αμμωνίας στο αίμα ήταν χαμηλότερα από αυτά των ομάδων ελέγχου. Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν είναι ακόμη σαφής και οι συγγραφείς το αντιμετωπίζουν περισσότερο ως πιθανό βιολογικό δείκτη που αξίζει περαιτέρω έρευνα παρά ως κάτι που απαιτεί συγκεκριμένη θεραπεία.

Τι προτείνουν οι ερευνητές για την παρακολούθηση;

Ίσως το πιο χρήσιμο μέρος της εργασίας για τις οικογένειες και τους επαγγελματίες υγείας είναι ότι οι συγγραφείς δεν περιορίστηκαν στην περιγραφή των ευρημάτων. Διατύπωσαν συγκεκριμένες προτάσεις για την κλινική παρακολούθηση.

Προτείνουν δια βίου έλεγχο του βάρους και της περιμέτρου της μέσης, μαζί με υποστήριξη ενός όσο το δυνατόν υγιεινότερου τρόπου ζωής. Για την οστική υγεία θεωρούν σκόπιμη την αξιολόγηση της οστικής μεταλλοποίησης γύρω από την έναρξη της εφηβείας και νωρίτερα ή επαναληπτικά όταν υπάρχουν πολλαπλά ή ασυνήθιστα κατάγματα.

Για τον θυρεοειδή προτείνουν έλεγχο κατά την έναρξη της εφηβείας με TSH και fT4, ώστε να μην χαθούν πιθανές περιπτώσεις κεντρικού υποθυρεοειδισμού. Παράλληλα, προτείνουν από την εφηβεία έλεγχο του μεταβολισμού της γλυκόζης, του λιπιδαιμικού προφίλ και των επιπέδων βιταμίνης D, B12 και φυλλικού οξέος.

Σε παιδιά με παχυσαρκία, οι συγγραφείς προτείνουν να αρχίζει αντίστοιχη μεταβολική παρακολούθηση ήδη περίπου από την ηλικία των 8–10 ετών και να επαναλαμβάνεται σε διαστήματα που καθορίζονται ανάλογα με την κλινική εικόνα.

Οι προτάσεις αυτές προέρχονται από τη συγκεκριμένη ερευνητική ομάδα και τα δεδομένα της μελέτης· δεν πρέπει να αντιμετωπίζονται ως ένα άκαμπτο πρόγραμμα εξετάσεων ίδιο για κάθε άνθρωπο. Η παρακολούθηση χρειάζεται πάντα να εξατομικεύεται από τον παιδίατρο, τον κλινικό γενετιστή, τον ενδοκρινολόγο ή την ομάδα που γνωρίζει τον ασθενή.

Η ψυχιατρική θεραπεία και ο μεταβολικός έλεγχος

Ένα ακόμη σημείο της εργασίας έχει ιδιαίτερη πρακτική αξία για το Kleefstra.

Σε ορισμένα άτομα με το σύνδρομο μπορεί να χρειαστεί κατά τη διάρκεια της ζωής τους ψυχιατρική φαρμακευτική αγωγή. Ορισμένα από αυτά τα φάρμακα μπορούν να επηρεάσουν το βάρος, τον μεταβολισμό της γλυκόζης και το λιπιδαιμικό προφίλ.

Οι συγγραφείς τονίζουν επομένως ότι πριν ή κατά τη χορήγηση ψυχιατρικής θεραπείας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και η πιθανότητα σωματικών αιτίων που μπορεί να επιδεινώνουν τη συμπεριφορά ή τη λειτουργικότητα, όπως ο υποθυρεοειδισμός ή ορισμένες διατροφικές ελλείψεις. Παράλληλα, η μεταβολική παρακολούθηση αποκτά μεγαλύτερη σημασία όταν χρησιμοποιούνται φάρμακα με γνωστή επίδραση στο βάρος.

Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε ένα σύνδρομο στο οποίο η συμπεριφορά, ο ύπνος, η ψυχική υγεία και η σωματική υγεία μπορεί να αλληλεπιδρούν.

Γιατί μπορεί το EHMT1 να επηρεάζει και τον μεταβολισμό;

Η μελέτη έχει ενδιαφέρον όχι μόνο κλινικά αλλά και βιολογικά.

Το EHMT1 είναι γονίδιο επιγενετικής ρύθμισης. Η πρωτεΐνη EHMT1 συνεργάζεται με την EHMT2 και επηρεάζει τη γονιδιακή έκφραση μέσω τροποποιήσεων της χρωματίνης. Αυτό σημαίνει ότι η απώλεια ενός λειτουργικού αντιγράφου του EHMT1 μπορεί να αλλάξει τη λειτουργία πολλών διαφορετικών βιολογικών οδών — όχι μόνο εκείνων που σχετίζονται άμεσα με τη νευρωνική ανάπτυξη.

Σε πειραματικά μοντέλα, η διαταραχή της ίδιας μοριακής οικογένειας έχει συνδεθεί με αλλαγές στην ανάπτυξη του λιπώδους ιστού, στον μεταβολισμό των λιπιδίων και στον τρόπο με τον οποίο ο οργανισμός διαχειρίζεται τα ενεργειακά αποθέματα. Η αντιστοιχία αυτών των πειραματικών ευρημάτων με την υψηλή συχνότητα αυξημένου σωματικού λίπους στους ανθρώπους της μελέτης κάνει τους ερευνητές να θεωρούν ότι το μεταβολικό προφίλ αποτελεί πραγματικό μέρος της βιολογίας του συνδρόμου και όχι απλώς συνέπεια της μειωμένης δραστηριότητας.

Παρόλα αυτά, η εικόνα παραμένει πολυπαραγοντική. Η υποτονία, η κινητική αναπηρία, οι διατροφικές προτιμήσεις, ο ύπνος, τα φάρμακα και το περιβάλλον μπορούν επίσης να επηρεάζουν σημαντικά το βάρος ενός συγκεκριμένου ανθρώπου.