Poids, croissance et métabolisme dans le syndrome de Kleefstra : une nouvelle étude portant sur 62 personnes

Le syndrome de Kleefstra est principalement connu comme un trouble neurodéveloppemental. L'hypotonie, le retard de développement, les difficultés de communication et la déficience intellectuelle sont généralement au cœur tant du suivi clinique que des discussions avec les familles. Cependant, à mesure que le nombre de personnes suivies de manière systématique dans des centres spécialisés augmente, il apparaît de plus en plus clairement que le syndrome de Kleefstra ne concerne pas uniquement le cerveau et le développement.

Une étude importante menée par les Arianne Bouman, Joyce Geelen, Joost Kummeling, Tjitske Kleefstra et leurs collaborateurs a examiné pour la première fois de manière aussi systématique la la croissance, la constitution corporelle, la santé osseuse ainsi que le profil endocrinien et métabolique des personnes atteintes du syndrome de Kleefstra. Cet article a été publié dans American Journal of Medical Genetics, partie A, dont la première publication en ligne a eu lieu le 29 décembre 2023 et qui sera intégré au numéro de mai 2024.

Au total, ont participé à cette étude 62 personnes atteintes du syndrome de Kleefstra, confirmé par analyse moléculaire, âgés de 2 à 57 ans. Les 38 présentaient une variante pathogène dans le EHMT1 et les 24 délétions situées dans la région 9q34.3. L'âge moyen des participants était d'environ 19 ans. Les données provenaient principalement du centre spécialisé du Centre médical universitaire Radboud à Nimègue et combinaient des mesures de croissance, la composition corporelle, l'imagerie ainsi que des analyses hématologiques et biochimiques.

La conclusion principale était claire : Les personnes atteintes du syndrome de Kleefstra semblent présenter une prédisposition accrue au surpoids et à l'obésité, une augmentation de la masse graisseuse ainsi que certains troubles métaboliques et endocriniens., et bon nombre de ces changements commencent dès l'enfance.

Le poids commence à augmenter dès l'enfance

L'une des conclusions les plus frappantes a été la fréquence du surpoids et de l'obésité.

Sur les 47 personnes pour lesquelles on disposait de données pertinentes, 28 — soit environ 60% — étaient en surpoids ou obèses. Les chercheurs ont constaté que l’augmentation de l’IMC n’était pas l’apanage des adultes. Elle semblait se développer progressivement pendant l’enfance et l’adolescence. Même dans la tranche d’âge des 2 à 12 ans, plus de la moitié des participants pouvant être évalués étaient déjà en surpoids ou obèses.

Cela revêt une importance particulière, car la prise de poids observée chez Kleefstra peut facilement être attribuée exclusivement à une mobilité réduite, à un manque d'énergie, aux habitudes alimentaires ou à la prise de médicaments. L'étude soutient toutefois que la situation est probablement plus complexe.

Le EHMT1 participe à des mécanismes épigénétiques qui régulent le fonctionnement de nombreux autres gènes. Des modèles expérimentaux antérieurs chez l’animal avaient déjà montré que la famille de protéines EHMT1/EHMT2 était liée au métabolisme des lipides et à l’homéostasie énergétique. La nouvelle étude clinique a montré que cette prédisposition métabolique semble laisser une empreinte similaire chez les personnes atteintes du syndrome de Kleefstra. Cela, bien sûr, cela ne signifie pas que la prise de poids est inévitable, ni que toute personne atteinte du syndrome de Kleefstra souffrira d'obésité. Cela signifie qu’il convient de surveiller activement son poids dès le plus jeune âge, plutôt que de le considérer comme un problème secondaire qui ne sera abordé qu’en cas de prise de poids importante.

Ce n'est pas seulement le poids qui compte, mais aussi la localisation de la graisse

Les chercheurs ne se sont pas limités à l'indice de masse corporelle. Ils ont également mesuré la tour de taille et de hanches, la circonférence du bras et, dans un sous-groupe plus restreint, la composition corporelle mesurée par impédance bioélectrique ou par DEXA.

Le tour de taille était disproportionnellement plus élevé que le tour de hanches, ce qui indique une plus grande accumulation de graisse dans la région abdominale. Le rapport moyen entre le tour de taille et la taille était également accru.

Chez sept femmes ayant fait l'objet d'une analyse plus détaillée de leur composition corporelle, toutes présentaient un pourcentage de graisse corporelle plus élevé que prévu. Il est particulièrement intéressant de noter que même trois femmes présentant un IMC normal affichaient un taux de graisse élevé.

Cela met en évidence une limite importante de l'IMC : un chiffre sur la balance ou un indice de masse corporelle « normal » ne décrit pas toujours avec précision la constitution physique.

Pour Kleefstra, donc, le suivi clinique devrait peut-être prendre en compte non seulement le poids, mais aussi le tour de taille, l'activité physique, la masse musculaire et, lorsque cela s'avère nécessaire, le profil métabolique global.

Une taille nettement plus petite chez un pourcentage important

L'étude a également confirmé que le petite taille C'est une caractéristique fréquente de ce syndrome.

Environ Le 33% des participants présentait une petite taille. Chez la plupart des personnes pour lesquelles on disposait de données sur la taille des parents, la taille finale ou la dernière taille enregistrée était inférieure à celle à laquelle on aurait pu s'attendre compte tenu du potentiel de croissance familial.

Les courbes de croissance ont montré que la taille tend à s'écarter progressivement de la moyenne pendant l'enfance et l'adolescence. Les auteurs estiment qu'un facteur susceptible de contribuer à ce phénomène est la maturation squelettique avancée, ce qui peut limiter la durée pendant laquelle la croissance se poursuit.

Cela ne signifie pas pour autant que tous les enfants atteints du syndrome de Kleefstra auront une petite taille. Comme pour la plupart des caractéristiques de ce syndrome, il existe une grande variabilité. Cela souligne toutefois l’importance d’un suivi systématique de la taille et du poids sur la durée, et non pas d’une simple mesure ponctuelle.

Une découverte qui mérite qu'on s'y attarde : la santé osseuse

Cette étude a également mis en lumière une question moins connue : celle de la minéralisation osseuse.

Chez 14 personnes dont les radiographies de la main étaient disponibles pour évaluation, 8 sur les 14 — 57% — présentaient une minéralisation osseuse réduite. De plus, 10 des 14 présentaient une déviation négative du cubitus, c'est-à-dire que le cubitus était relativement plus court que le radius.

Ces chiffres doivent être interprétés avec prudence, car ils proviennent de un très petit sous-groupe et cela ne signifie pas que 57% de toutes les personnes atteintes du syndrome de Kleefstra présentent une faible densité osseuse.

Les auteurs estiment toutefois que ces résultats sont suffisamment importants pour justifier une vigilance accrue en matière de santé osseuse, en particulier pendant l'adolescence ou en cas de fractures multiples ou inhabituelles.

La thyroïde doit également faire l'objet d'un suivi

Les chercheurs ont procédé à un bilan endocrinologique et métabolique sur une partie du groupe.

Sur les 41 personnes ayant subi un examen de la fonction thyroïdienne, 9 — 22% — présentaient une forme quelconque de trouble. Ce taux était supérieur à celui observé dans la population générale.

Ces troubles n'avaient pas tous la même cause. Chez une personne, on a constaté hypothyroïdie centrale, c'est-à-dire un trouble dans lequel le problème ne réside pas nécessairement au niveau de la glande thyroïde elle-même, mais au niveau de sa régulation hypothalamo-hypophysaire. Les auteurs soulignent que cela nécessite des études supplémentaires et ne peut être considéré, sur la base d’un seul cas, comme une caractéristique établie du syndrome.

En pratique, cela signifie que lors du contrôle de la fonction thyroïdienne, il est utile d'évaluer tant la TSH que la T4 libre, en particulier en cas de symptômes ou de suspicion clinique.

Taux élevés de triglycérides et signes de risque métabolique

Dans les analyses biochimiques, un autre résultat qui a retenu l'attention était l'augmentation des triglycérides.

Par rapport à des personnes en bonne santé du même âge et du même sexe, les participants atteints du syndrome de Kleefstra présentaient des taux de triglycérides nettement plus élevés. En revanche, les chercheurs n'ont pas constaté de différences significatives concernant le cholestérol total, le HDL et le LDL.

Le tableau d'ensemble — l'obésité fréquente, l’accumulation accrue de graisse abdominale, le taux élevé de graisse corporelle et les modifications métaboliques — a conduit les auteurs à conclure que les personnes atteintes du syndrome de Kleefstra pourraient présenter un risque accru risque cardiométabolique accru.

Cela ne signifie pas qu’un enfant atteint du syndrome de Kleefstra souffre ou développera un diabète ou une maladie cardiovasculaire. Cela signifie que la prévention et le suivi revêtent une importance accrue, en particulier en cas de surpoids, de manque d’activité physique ou d’autres facteurs de risque.

Qu'ont-ils découvert concernant le glucose et le métabolisme ?;

L'étude comprenait également des contrôles de la glycémie, de l'HbA1c et d'autres marqueurs métaboliques. Les auteurs, en combinant les données cliniques avec les résultats relatifs à la composition corporelle et à des modèles expérimentaux antérieurs, estiment qu’il y a lieu de surveiller la sensibilité à l'insuline et métabolisme du glucose, en particulier chez les personnes en surpoids.

Il est toutefois important de ne pas interpréter cette observation comme signifiant que « le Kleefstra provoque le diabète ». Cette étude n'a pas démontré que tous les participants, ou la plupart d'entre eux, souffraient de diabète de type 2. Le message à retenir est qu'il existe suffisamment de signes métaboliques pour justifier contrôle préventif en laboratoire.

Vitamines et autres marqueurs biochimiques

Les chercheurs ont également analysé la vitamine D, la vitamine B12, l'acide folique et toute une série d'autres paramètres biochimiques.

L'évaluation globale a permis de mettre en évidence carences en vitamines chez une partie des participants, ce qui a conduit les auteurs à inclure le dosage de la vitamine D, de la vitamine B12 et de l'acide folique dans les bilans métaboliques recommandés, en particulier à partir du début de la puberté.

Une découverte inhabituelle a également été que les niveaux les taux d'ammoniac dans le sang étaient plus faibles par rapport à ceux des groupes témoins. La signification clinique de ce résultat n’est pas encore claire et les auteurs le considèrent davantage comme un marqueur biologique potentiel méritant des recherches supplémentaires que comme un élément nécessitant un traitement spécifique.

Que recommandent les chercheurs en matière de suivi ?;

Ce qui est peut-être le plus utile dans ce travail pour les familles et les professionnels de santé, c'est que les auteurs ne se sont pas contentés de décrire leurs résultats. Ils ont formulé des recommandations concrètes pour le suivi clinique.

Ils proposent suivi à vie du poids et du tour de taille, tout en favorisant un mode de vie aussi sain que possible. En ce qui concerne la santé osseuse, ils jugent opportun d’évaluer la minéralisation osseuse au début de la puberté, voire plus tôt, ou de manière répétée en cas de fractures multiples ou inhabituelles.

En ce qui concerne la thyroïde, ils recommandent un dépistage au début de la puberté avec TSH et fT4, afin de ne pas passer à côté d'éventuels cas d'hypothyroïdie centrale. Par ailleurs, ils recommandent, dès l’adolescence, un contrôle du métabolisme du glucose, du profil lipidique et des taux de vitamine D, de vitamine B12 et d’acide folique.

Chez les enfants en surpoids, les auteurs recommandent de mettre en place un suivi métabolique adapté dès l'âge d'environ 8 à 10 ans et d'être renouvelé à des intervalles fixés en fonction du tableau clinique.

Ces recommandations émanent de cette équipe de recherche et des données de cette étude ; elles ne doivent pas être considérées comme un programme d'examens rigide et identique pour chaque personne. Le suivi doit toujours être personnalisé par le pédiatre, le généticien clinicien, l’endocrinologue ou l’équipe qui connaît le patient.

Le traitement psychiatrique et le contrôle métabolique

Un autre aspect de ce travail revêt une valeur pratique particulière pour Kleefstra.

Certaines personnes atteintes de ce syndrome peuvent avoir besoin d'un traitement psychiatrique médicamenteux tout au long de leur vie. Certains de ces médicaments peuvent avoir une incidence sur le poids, le métabolisme du glucose et le profil lipidique.

Les auteurs soulignent donc qu'avant ou pendant l'administration d'un traitement psychiatrique, il convient également de prendre en compte la possibilité des causes physiques susceptibles d'aggraver le comportement ou le fonctionnement, comme l'hypothyroïdie ou certaines carences alimentaires. Parallèlement, la surveillance métabolique revêt une importance accrue lorsque l'on utilise des médicaments dont on connaît l'effet sur le poids.

Cela revêt une importance particulière dans le cadre d'un syndrome où le comportement, le sommeil, la santé mentale et la santé physique peuvent interagir.

Pourquoi l'EHMT1 pourrait-il également avoir une incidence sur le métabolisme ?;

Cette étude présente un intérêt non seulement sur le plan clinique, mais aussi sur le plan biologique.

Le EHMT1 Il s'agit d'un gène impliqué dans la régulation épigénétique. La protéine EHMT1 agit en synergie avec EHMT2 et influence l'expression génique par le biais de modifications de la chromatine. Cela signifie que la perte d'une copie fonctionnelle du EHMT1 peut modifier le fonctionnement de nombreuses voies biologiques différentes — et pas seulement celles qui sont directement liées au développement neuronal.

Dans des modèles expérimentaux, une perturbation de cette même famille de molécules a été associée à des modifications du développement du tissu adipeux, du métabolisme des lipides et de la manière dont l'organisme gère ses réserves énergétiques. La concordance entre ces résultats expérimentaux et la fréquence élevée d’excès de graisse corporelle chez les participants à l’étude amène les chercheurs à considérer que le profil métabolique fait véritablement partie de la biologie du syndrome et n'est pas simplement une conséquence de la baisse d'activité.

Néanmoins, la situation reste multifactorielle. La sédentarité, le handicap moteur, les préférences alimentaires, le sommeil, les médicaments et l'environnement peuvent également influencer de manière significative le poids d'une personne donnée.