Peso, crescita e metabolismo nella sindrome di Kleefstra: un nuovo studio su 62 soggetti

La sindrome di Kleefstra è nota principalmente come disturbo dello sviluppo neurologico. L'ipotonia, il ritardo dello sviluppo, le difficoltà di comunicazione e la disabilità intellettiva sono solitamente al centro sia del monitoraggio clinico che del dialogo con le famiglie. Tuttavia, con l’aumentare del numero di persone seguite sistematicamente in centri specializzati, diventa sempre più chiaro che la sindrome di Kleefstra non riguarda solo il cervello e lo sviluppo.

Un importante studio condotto da Arianne Bouman, Joyce Geelen, Joost Kummeling, Tjitske Kleefstra e collaboratori ha esaminato per la prima volta in modo così sistematico la la crescita, la costituzione fisica, la salute delle ossa e il profilo endocrino e metabolico persone affette dalla sindrome di Kleefstra. Il lavoro è stato pubblicato su American Journal of Medical Genetics, Parte A, pubblicato per la prima volta in formato elettronico il 29 dicembre 2023 e inserito nel numero di maggio 2024.

Allo studio hanno partecipato in totale 62 persone con sindrome di Kleefstra confermata a livello molecolare, di età compresa tra i 2 e i 57 anni. I 38 presentavano una variante patogena nel EHMT1 e tutte e 24 le delezioni nella regione 9q34.3. L’età media dei partecipanti era di circa 19 anni. I dati provenivano principalmente dal centro specializzato del Radboud University Medical Center di Nimega e comprendevano misurazioni della crescita, composizione corporea, esami di imaging e analisi ematologiche e biochimiche.

La conclusione principale era chiara: Le persone affette dalla sindrome di Kleefstra sembrano presentare una maggiore predisposizione al sovrappeso e all’obesità, un aumento del grasso corporeo e alcuni disturbi metabolici ed endocrini, e molti di questi cambiamenti iniziano già durante l'infanzia.

Il peso inizia ad aumentare già durante l'infanzia

Uno dei risultati più sorprendenti è stata la diffusione del sovrappeso e dell'obesità.

Delle 47 persone per le quali erano disponibili dati adeguati, 28 — circa 60% — erano in sovrappeso o obesi. I ricercatori hanno osservato che l’aumento dell’IMC non era una caratteristica esclusiva degli adulti. Sembrava svilupparsi gradualmente durante l’infanzia e l’adolescenza. Anche nella fascia d’età compresa tra i 2 e i 12 anni, più della metà dei partecipanti che potevano essere valutati era già in sovrappeso o obesa.

Questo aspetto riveste particolare importanza, poiché l’aumento di peso osservato nello studio di Kleefstra può essere facilmente attribuito esclusivamente alla ridotta mobilità, all’ipotonia, alle abitudini alimentari o ai farmaci. Lo studio sostiene tuttavia che il quadro sia probabilmente più complesso.

Il EHMT1 partecipa ai meccanismi epigenetici che regolano la funzione di molti altri geni. Precedenti modelli sperimentali su animali avevano già dimostrato che la famiglia di proteine EHMT1/EHMT2 è collegata al metabolismo dei grassi e all’omeostasi energetica. Il nuovo studio clinico ha dimostrato che questa predisposizione metabolica sembra avere un’impronta corrispondente anche nelle persone affette dalla sindrome di Kleefstra. Questo, naturalmente, ciò non significa che l'aumento di peso sia inevitabile, né che ogni persona con la sindrome di Kleefstra svilupperà obesità. Significa che vale la pena monitorare attivamente il peso fin da subito, anziché considerarlo una questione secondaria da affrontare solo quando si verifica un aumento significativo.

Non conta solo il peso, ma anche dove si trova il grasso

I ricercatori non si sono limitati all’indice di massa corporea. Hanno misurato anche la circonferenza della vita e dei fianchi, la circonferenza del braccio e, in un sottogruppo più ristretto, la composizione corporea misurata tramite impedenza bioelettrica o DEXA.

La circonferenza della vita era sproporzionatamente maggiore rispetto alla circonferenza dei fianchi, un dato che indica una maggiore concentrazione di grasso nella zona addominale. Anche il rapporto medio tra circonferenza della vita e altezza risultava aumentato.

In sette donne sottoposte a un’analisi più approfondita della composizione corporea, tutte presentavano una percentuale di grasso corporeo superiore a quella prevista. È particolarmente interessante notare che anche tre donne con un BMI nella norma presentavano una percentuale di grasso corporeo elevata.

Ciò evidenzia un limite significativo del BMI: un numero sulla bilancia o un indice di massa corporea «normale» non descrive sempre con precisione la composizione corporea.

Per Kleefstra, quindi, il monitoraggio clinico dovrebbe forse prendere in considerazione non solo il peso, ma anche la circonferenza della vita, l'attività fisica, la massa muscolare e, ove indicato, il quadro metabolico complessivo.

Altezza inferiore in una percentuale significativa

Lo studio ha inoltre confermato che il bassa statura è una caratteristica frequente di questa sindrome.

Circa Il 33% dei partecipanti presentava una bassa statura. Nella maggior parte dei casi in cui erano disponibili dati sull'altezza dei genitori, l'altezza finale o l'ultima altezza registrata era inferiore a quella che ci si sarebbe aspettata in base al potenziale di crescita familiare.

Le curve di crescita hanno mostrato che l'altezza tende ad allontanarsi gradualmente dalla media durante l'infanzia e l'adolescenza. Gli autori ritengono che un fattore che potrebbe contribuire a questo fenomeno sia la maturazione scheletrica avanzata, che può limitare il periodo di tempo durante il quale prosegue lo sviluppo.

Ciò non significa che tutti i bambini affetti dalla sindrome di Kleefstra saranno di bassa statura. Come per la maggior parte dei caratteri clinici della sindrome, esiste una grande variabilità. Ciò sottolinea tuttavia l’importanza di registrare sistematicamente altezza e peso nel corso del tempo, anziché limitarsi a una singola misurazione.

Un dato che merita attenzione: la salute delle ossa

Lo studio ha messo in luce anche una questione meno nota: la metallizzazione ossea.

Su 14 soggetti per i quali erano disponibili radiografie della mano da valutare, 8 su 14 — 57% — presentavano una ridotta mineralizzazione ossea. Inoltre, 10 dei 14 presentavano una deviazione ulnare negativa, ovvero l’ulna era relativamente più corta rispetto alla carpo.

Questi dati richiedono un'attenta interpretazione, poiché provengono da un sottogruppo molto piccolo e ciò non significa che il 57% di tutte le persone affette dalla sindrome di Kleefstra sia associato a una bassa densità ossea.

Gli autori, tuttavia, ritengono che i risultati siano sufficientemente significativi da giustificare una maggiore attenzione alla salute ossea, in particolare durante l’adolescenza o in presenza di fratture multiple o insolite.

Anche la tiroide necessita di un monitoraggio

I ricercatori hanno effettuato un controllo endocrinologico e metabolico su una parte del gruppo.

Delle 41 persone sottoposte a esame della funzionalità tiroidea, 9 — 22% — presentavano una qualche forma di disturbo. La percentuale era superiore a quella prevista nella popolazione generale.

Non tutte le patologie avevano la stessa causa. In una persona è stata riscontrata ipotiroidismo centrale, ovvero un disturbo in cui il problema non risiede necessariamente nella ghiandola tiroidea stessa, ma nella sua regolazione ipotalamo-ipofisaria. Gli autori sottolineano che ciò richiede ulteriori studi e che, sulla base di un unico caso, non può essere considerato una caratteristica consolidata della sindrome.

Il messaggio pratico è che, nel controllo della funzionalità tiroidea, è utile valutare sia il TSH che il T4 libero, soprattutto in presenza di sintomi o di un sospetto clinico.

Livelli elevati di trigliceridi e indicatori di rischio metabolico

Negli esami biochimici, un altro dato che ha destato attenzione è stato l'aumento dei trigliceridi.

Rispetto a soggetti sani della stessa età e dello stesso sesso, i partecipanti affetti dalla sindrome di Kleefstra presentavano livelli di trigliceridi significativamente più elevati. Al contrario, i ricercatori non hanno riscontrato differenze statisticamente significative per quanto riguarda il colesterolo totale, l’HDL e l’LDL.

Il quadro generale — l'obesità diffusa, l’aumento del grasso addominale, l’elevata percentuale di grasso corporeo e i cambiamenti metabolici— ha portato gli autori a concludere che le persone affette dalla sindrome di Kleefstra potrebbero essere a rischio di aumentato rischio cardiometabolico.

Ciò non significa che un bambino affetto dalla sindrome di Kleefstra abbia o svilupperà il diabete o una malattia cardiovascolare. Significa che la prevenzione e il monitoraggio assumono maggiore importanza, soprattutto in presenza di sovrappeso, ridotta attività fisica o altri fattori di rischio.

Cosa hanno scoperto riguardo al glucosio e al metabolismo?;

Lo studio ha incluso anche controlli della glicemia, dell’HbA1c e di altri indicatori metabolici. Gli autori, combinando i dati clinici con i risultati relativi alla composizione corporea e a precedenti modelli sperimentali, ritengono che vi siano motivi per monitorare la sensibilità all'insulina e metabolismo del glucosio, in particolare nelle persone obese.

È importante, tuttavia, non interpretare questa osservazione come «il Kleefstra provoca il diabete». Questo studio specifico non ha dimostrato che tutti o la maggior parte dei partecipanti soffrissero di diabete mellito. Il messaggio è che vi sono sufficienti indizi metabolici da giustificare controllo di laboratorio preventivo.

Vitamine e altri indicatori biochimici

I ricercatori hanno inoltre esaminato la vitamina D, la vitamina B12, l'acido folico e una serie di altri parametri biochimici.

Nella valutazione complessiva sono stati individuati carenze vitaminiche in una parte dei partecipanti, il che ha indotto gli autori a includere il controllo dei livelli di vitamina D, vitamina B12 e acido folico tra gli esami metabolici raccomandati, soprattutto a partire dall’inizio della pubertà.

Un altro risultato insolito è stato inoltre che i livelli i livelli di ammoniaca nel sangue erano più bassi rispetto a quelli dei gruppi di controllo. Il significato clinico di questo risultato non è ancora chiaro e gli autori lo considerano più come un potenziale marcatore biologico che merita ulteriori approfondimenti piuttosto che come un elemento che richieda un trattamento specifico.

Cosa suggeriscono i ricercatori in merito al monitoraggio?;

Forse l'aspetto più utile di questo studio per le famiglie e gli operatori sanitari è che gli autori non si sono limitati a descrivere i risultati. Hanno formulato raccomandazioni specifiche per il monitoraggio clinico.

Suggeriscono controllo costante del peso e della circonferenza della vita, insieme alla promozione di uno stile di vita il più sano possibile. Per quanto riguarda la salute ossea, ritengono opportuno valutare la mineralizzazione ossea intorno all’inizio della pubertà e anche prima, oppure ripetere la valutazione in caso di fratture multiple o insolite.

Per quanto riguarda la tiroide, si raccomanda di effettuare un controllo all’inizio della pubertà con TSH e fT4, in modo da non trascurare eventuali casi di ipotiroidismo centrale. Allo stesso tempo, raccomandano, a partire dall’adolescenza, di controllare il metabolismo del glucosio, il profilo lipidico e i livelli di vitamina D, B12 e acido folico.

Nei bambini obesi, gli autori raccomandano di avviare un adeguato monitoraggio metabolico già a partire dall’età di circa 8–10 anni e da ripetere a intervalli stabiliti in base al quadro clinico.

Queste raccomandazioni derivano da questo specifico gruppo di ricerca e dai dati dello studio; non devono essere considerate come un programma rigido di esami valido per tutti. Il monitoraggio deve sempre essere personalizzato dal pediatra, dal genetista clinico, dall’endocrinologo o dal team che conosce il paziente.

La terapia psichiatrica e il controllo metabolico

Un altro aspetto del lavoro riveste un particolare valore pratico per Kleefstra.

In alcuni soggetti affetti da questa sindrome potrebbe rendersi necessaria, nel corso della loro vita, una terapia farmacologica psichiatrica. Alcuni di questi farmaci possono influire sul peso, sul metabolismo del glucosio e sul profilo lipidico.

Gli autori sottolineano quindi che, prima o durante la somministrazione di una terapia psichiatrica, occorre tenere in considerazione anche la possibilità che cause fisiche che possono aggravare il comportamento o compromettere la funzionalità, come l'ipotiroidismo o alcune carenze alimentari. Allo stesso tempo, il monitoraggio metabolico assume maggiore importanza quando si utilizzano farmaci con un effetto noto sul peso.

Ciò è particolarmente importante in una sindrome in cui il comportamento, il sonno, la salute mentale e quella fisica possono influenzarsi a vicenda.

Perché l’EHMT1 potrebbe influire anche sul metabolismo?;

Lo studio è interessante non solo dal punto di vista clinico, ma anche da quello biologico.

Il EHMT1 È un gene coinvolto nella regolazione epigenetica. La proteina EHMT1 interagisce con EHMT2 e influenza l’espressione genica attraverso modificazioni della cromatina. Ciò significa che la perdita di una copia funzionale del EHMT1 può alterare il funzionamento di numerose vie biologiche diverse — non solo quelle direttamente correlate allo sviluppo neuronale.

In modelli sperimentali, la alterazione della stessa famiglia molecolare è stata associata a cambiamenti nello sviluppo del tessuto adiposo, nel metabolismo dei lipidi e nel modo in cui l’organismo gestisce le riserve energetiche. La corrispondenza tra questi risultati sperimentali e l’elevata incidenza di eccesso di grasso corporeo nei soggetti dello studio induce i ricercatori a ritenere che il profilo metabolico costituisce una componente effettiva della biologia della sindrome e non è semplicemente una conseguenza della ridotta attività.

Ciononostante, il quadro rimane multifattoriale. L'inattività fisica, la disabilità motoria, le preferenze alimentari, il sonno, i farmaci e l'ambiente possono anch'essi influenzare in modo significativo il peso di una determinata persona.