Το Σύνδρομο Kleefstra

Το σύνδρομο Kleefstra τύπου 1 (KLEFS1) είναι ένα σπάνιο γενετικό νευροαναπτυξιακό σύνδρομο που προκαλείται από μειωμένη λειτουργία του γονιδίου EHMT1, το οποίο βρίσκεται στην περιοχή 9q34.3 του χρωμοσώματος 9. Επηρεάζει την ανάπτυξη και τη λειτουργία πολλών συστημάτων του οργανισμού και παρουσιάζει μεγάλη διακύμανση από άνθρωπο σε άνθρωπο. Η αναπτυξιακή καθυστέρηση και η νοητική αναπηρία είναι συχνές, όπως και η υποτονία στην παιδική ηλικία, οι δυσκολίες στην ομιλία και την επικοινωνία, χαρακτηριστικά του φάσματος του αυτισμού και ορισμένα αναγνωρίσιμα μορφολογικά χαρακτηριστικά. Μπορεί επίσης να συνυπάρχουν επιληψία, διαταραχές ύπνου, προβλήματα ακοής ή όρασης, καρδιολογικά προβλήματα, δυσκοιλιότητα, μεταβολικές δυσκολίες και προβλήματα ψυχικής υγείας. Κανένα άτομο, όμως, δεν εμφανίζει απαραίτητα όλα αυτά τα χαρακτηριστικά και η βαρύτητά τους διαφέρει σημαντικά.

Στα τέλη της δεκαετίας του 1990, τα πρώτα άτομα με αυτή την κλινική εικόνα εντοπίστηκαν επειδή είχαν απώλεια γενετικού υλικού στο άκρο του χρωμοσώματος 9. Για τον λόγο αυτό η κατάσταση περιγραφόταν αρχικά ως «9q subtelomeric deletion syndrome», δηλαδή σύνδρομο υποτελομερικής διαγραφής 9q.

Το 2005, η ανακάλυψη ενός ατόμου με χρωμοσωμική αναδιάταξη που διέκοπτε ειδικά το EHMT1 υπέδειξε ότι αυτό το γονίδιο ήταν πιθανότατα το κρίσιμο γονίδιο της περιοχής. Το 2006, η αναγνώριση παθογόνων μεταβολών απευθείας μέσα στο EHMT1 επιβεβαίωσε ότι η απώλεια της φυσιολογικής λειτουργίας του είναι η βασική αιτία του συνδρόμου. Έτσι έγινε σαφές ότι δεν χρειάζεται να λείπει ένα μεγάλο κομμάτι του χρωμοσώματος 9 για να υπάρχει Kleefstra. Σήμερα γνωρίζουμε ότι περίπου οι μισοί άνθρωποι με KLEFS1 έχουν παθογόνο μικρή μεταβολή μέσα στο ίδιο το EHMT1, ενώ περίπου οι άλλοι μισοί έχουν διαγραφή ή άλλη μεταβολή στον αριθμό αντιγράφων που επηρεάζει το γονίδιο. Ένα μικρό ποσοστό έχει πιο σύνθετες δομικές μεταβολές.

Τι είναι το EHMT1;

Το EHMT1 δίνει τις οδηγίες για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που λειτουργεί ως επιγενετικός ρυθμιστής. Μαζί με τη συγγενική πρωτεΐνη EHMT2/G9a συμμετέχει στη ρύθμιση της δομής της χρωματίνης και της δραστηριότητας πολλών γονιδίων, μεταξύ άλλων μέσω μεθυλίωσης της ιστόνης H3 στη λυσίνη 9. Με απλά λόγια, βοηθά τα κύτταρα να ρυθμίζουν ποια γονίδια θα είναι ενεργά, πότε και σε ποιο βαθμό.

Στο KLEFS1 υπάρχει ανεπάρκεια ενός λειτουργικού αντιγράφου του EHMT1. Το άτομο διαθέτει συνήθως ένα λειτουργικό αντίγραφο, αλλά η ποσότητα ή η λειτουργία της πρωτεΐνης που παράγεται συνολικά δεν επαρκεί για τη συνήθη ανάπτυξη και λειτουργία. Αυτό ονομάζεται haploinsufficiency – ανεπάρκεια ενός λειτουργικού αντιγράφου.

Επειδή το EHMT1 επηρεάζει τη ρύθμιση πολλών άλλων γονιδίων κατά την ανάπτυξη, οι συνέπειες δεν περιορίζονται σε ένα όργανο. Αυτό βοηθά να εξηγηθεί γιατί το Kleefstra είναι ένα πολυσυστηματικό νευροαναπτυξιακό σύνδρομο.

Μεγάλη διακύμανση από άτομο σε άτομο

Το KLEFS1 δεν έχει μία μοναδική «τυπική» εικόνα.

Η νοητική λειτουργία μπορεί να κυμαίνεται από ήπιες δυσκολίες έως σοβαρή ή βαθιά νοητική αναπηρία. Η ίδια μεγάλη διαφοροποίηση παρατηρείται στην κινητικότητα, στην επικοινωνία, στη συμπεριφορά, στην αυτονομία και στις ιατρικές ανάγκες. Ακόμη και άτομα με γενετικές μεταβολές στο ίδιο γονίδιο μπορεί να έχουν αρκετά διαφορετική πορεία.

Οι μεγαλύτερες διαγραφές που περιλαμβάνουν, εκτός από το EHMT1, και γειτονικά γονίδια συνδέονται κατά μέσο όρο με περισσότερα ιατρικά προβλήματα και σοβαρότερη αναπτυξιακή εικόνα. Αυτό όμως δεν επιτρέπει ακριβή πρόβλεψη για ένα συγκεκριμένο παιδί μόνο από το μέγεθος της διαγραφής ή το είδος της παραλλαγής.

Συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου

Δεν υπάρχει παγκόσμια απογραφή όλων των ανθρώπων με KLEFS1 και η πραγματική συχνότητα παραμένει δύσκολο να υπολογιστεί. Το GeneReviews εκτιμά ότι μπορεί να αφορά περίπου 1 άτομο ανά 25.000–35.000, ενώ οι διεθνείς οδηγίες του 2026 χρησιμοποιούν εκτίμηση περίπου 1 ανά 36.000. Η πραγματική συχνότητα ενδέχεται να είναι μεγαλύτερη, επειδή αρκετοί άνθρωποι —ιδιαίτερα όσοι έχουν ηπιότερη εικόνα— μπορεί να παραμένουν αδιάγνωστοι. Αυτό αποτελεί σημαντική αλλαγή σε σχέση με την παλαιότερη αντίληψη ότι το Kleefstra ήταν ένα εξαιρετικά σπάνιο σύνδρομο που αφορούσε μόνο έναν πολύ μικρό αριθμό ανθρώπων με μεγάλες χρωμοσωμικές διαγραφές.

Πώς γίνεται η διάγνωση σήμερα;

Παλαιότερα, επειδή το σύνδρομο είχε πρωτοαναγνωριστεί ως χρωμοσωμική διαγραφή, η διάγνωση βασιζόταν κυρίως σε εξετάσεις όπως FISH, καρυότυπος, chromosomal microarray και στη συνέχεια στοχευμένος έλεγχος του EHMT1.

Οι διεθνείς οδηγίες του 2026 προτείνουν πλέον ως πρώτη γενετική εξέταση το genome sequencing (GS) ή, όταν αυτό δεν είναι διαθέσιμο, exome sequencing (ES), κατά προτίμηση ως trio —δηλαδή παιδί και δύο γονείς— με παράλληλη δυνατότητα ανίχνευσης μεταβολών στον αριθμό αντιγράφων και δομικών αναδιατάξεων. Αν αυτές οι τεχνικές δεν είναι διαθέσιμες, μπορεί να προηγηθεί chromosomal microarray.

Σε ιδιαίτερες περιπτώσεις μπορεί να απαιτηθεί πιο στοχευμένος έλεγχος του EHMT1 ή μελέτη της χαρακτηριστικής επιγενετικής υπογραφής – episignature του συνδρόμου. Μια παραλλαγή αβέβαιης κλινικής σημασίας (VUS) από μόνη της δεν αρκεί για να επιβεβαιώσει τη διάγνωση.

Κληρονομείται;

Το KLEFS1 ακολουθεί αυτοσωμικό επικρατή τρόπο κληρονόμησης, αλλά στις περισσότερες οικογένειες η παθογόνος μεταβολή εμφανίζεται de novo, δηλαδή για πρώτη φορά στο παιδί.

Σπανιότερα έχουν περιγραφεί γονιδιακός ή γοναδικός μωσαϊκισμός, ισορροπημένες χρωμοσωμικές αναδιατάξεις σε έναν γονέα ή οικογενής μετάδοση ηπιότερης μορφής. Επομένως, ο κίνδυνος επανεμφάνισης σε επόμενη εγκυμοσύνη δεν πρέπει να θεωρείται ούτε αυτόματα 50% ούτε αυτόματα μηδενικός· υπολογίζεται ξεχωριστά για κάθε οικογένεια μετά από γενετικό έλεγχο των γονέων και κλινική γενετική συμβουλευτική.

Η προγεννητική και, όπου εφαρμόζεται, η προεμφυτευτική γενετική διάγνωση μπορούν να συζητηθούν όταν είναι γνωστή η γενετική μεταβολή της οικογένειας.

Τι ισχύει για το λεγόμενο «Kleefstra syndrome type 2»;

Αυτό είναι ένα σημείο στο οποίο η ορολογία έχει αλλάξει και παλιότερες πηγές μπορεί να προκαλούν σύγχυση.

Για αρκετά χρόνια, η βάση OMIM χρησιμοποιούσε τον όρο «Kleefstra syndrome type 2» για νευροαναπτυξιακή διαταραχή που προκαλείται από μεταβολές στο KMT2C. Ωστόσο, μεγάλη μελέτη 98 ατόμων το 2024 έδειξε ότι η KMT2C-σχετιζόμενη νευροαναπτυξιακή διαταραχή είναι κλινικά και επιγενετικά διακριτή από το κλασικό σύνδρομο Kleefstra που προκαλείται από EHMT1.

Οι διεθνείς οδηγίες του 2026 αναγνωρίζουν ρητά ότι η ονομασία «Kleefstra syndrome type 2» για το KMT2C έχει δημιουργήσει σύγχυση και περιορίζουν τις συστάσεις τους αποκλειστικά στο KLEFS1 που σχετίζεται με το EHMT1.

Για τον λόγο αυτό, σε αυτή την ιστοσελίδα ο όρος σύνδρομο Kleefstra / KLEFS1 χρησιμοποιείται για τη διαταραχή που προκαλείται από απώλεια λειτουργίας του EHMT1.

Και τι αλλάζει με το EHMT2 το 2026;

Τον Ιούλιο του 2026 δημοσιεύθηκε μια νέα μελέτη στο Nature Communications που περιέγραψε επτά άτομα με de novo παθογόνες παραλλαγές στο EHMT2. Η κλινική εικόνα, ορισμένες επιγενετικές μεταβολές και κυτταρικά χαρακτηριστικά παρουσίαζαν σημαντικές ομοιότητες με το KLEFS1. Οι συγγραφείς πρότειναν τον όρο «EHMT2-related Kleefstra syndrome».

Ταυτόχρονα όμως, η ίδια μελέτη έδειξε ότι η EHMT2-σχετιζόμενη κατάσταση διαθέτει δική της διακριτή επιγενετική υπογραφή, επομένως πρόκειται για ξεχωριστή μοριακή οντότητα που σχετίζεται στενά με το KLEFS1 και όχι για το ίδιο γενετικό σύνδρομο.

Η εξέλιξη αυτή είναι πολύ πρόσφατη και δεν αλλάζει τις διεθνείς κλινικές οδηγίες του 2026 για το KLEFS1, οι οποίες αφορούν ειδικά το EHMT1. Θα χρειαστούν περισσότερα περιστατικά και μελέτες για να οριστεί πλήρως το κλινικό φάσμα της EHMT2-σχετιζόμενης διαταραχής.

Υπάρχει θεραπεία;

Σήμερα δεν υπάρχει εγκεκριμένη θεραπεία που να αποκαθιστά το EHMT1 ή να θεραπεύει το KLEFS1 ως γενετική αιτία. Η φροντίδα βασίζεται στην έγκαιρη αναγνώριση και αντιμετώπιση των επιμέρους αναγκών: ανάπτυξη, επικοινωνία, ύπνος, επιληψία, ψυχική υγεία, όραση, ακοή, καρδιά, μεταβολική υγεία, γαστρεντερικό και καθημερινή λειτουργικότητα. Οι διεθνείς οδηγίες του 2026 περιλαμβάνουν συνολικά 66 κλινικές συστάσεις για τη δια βίου φροντίδα.

Παράλληλα, η έρευνα έχει πλέον αρχίσει να μετακινείται από την απλή κατανόηση του συνδρόμου προς θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν τον ίδιο τον μοριακό μηχανισμό. Για παράδειγμα, το 2026 ανακοινώθηκε ακαδημαϊκό ερευνητικό πρόγραμμα για την αύξηση της παραγωγής EHMT1 μέσω προγραμματιζόμενης ενεργοποίησης RNA. Αυτές οι προσεγγίσεις βρίσκονται ακόμη σε προκλινικό ερευνητικό στάδιο και δεν αποτελούν διαθέσιμη θεραπεία.

Τι γνωρίζουμε για την ενήλικη ζωή και το προσδόκιμο;

Η επιστημονική γνώση για τους ενήλικες με KLEFS1 εξακολουθεί να είναι μικρότερη από τη γνώση για τα παιδιά. Αυτός είναι και ένας από τους λόγους για τους οποίους οι νεότερες οδηγίες δίνουν ιδιαίτερη έμφαση στη δια βίου παρακολούθηση και στη σχεδιασμένη μετάβαση από τις παιδιατρικές στις υπηρεσίες ενηλίκων.

Δεν υπάρχουν ακόμη επαρκή μακροχρόνια δεδομένα ώστε να δοθεί αξιόπιστος αριθμός για το προσδόκιμο ζωής. Παλαιότερες αναφορές έχουν καταγράψει σοβαρές επιπλοκές από συγγενείς καρδιοπάθειες, εισρόφηση και επαναλαμβανόμενες πνευμονικές λοιμώξεις, αλλά τα δεδομένα δεν επαρκούν για γενικεύσεις για τον σημερινό πληθυσμό με KLEFS1.

Τι έχει αλλάξει σε σχέση με όσα διαβάζαμε παλιότερα;

Η σημερινή εικόνα του συνδρόμου είναι ουσιαστικά διαφορετική από τις πρώτες περιγραφές:

Η έρευνα συνεχίζεται και η εικόνα θα εξακολουθήσει να εξελίσσεται. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για ένα τόσο σπάνιο σύνδρομο, όπου πολλά από τα παλαιότερα ποσοστά βασίζονταν σε μικρές σειρές ασθενών. Ακόμη και οι οδηγίες του 2026 επισημαίνουν ότι μεγάλο μέρος της διαθέσιμης κλινικής βιβλιογραφίας παραμένει χαμηλού επιπέδου τεκμηρίωσης λόγω του μικρού αριθμού συμμετεχόντων.

---

Σημαντική διευκρίνιση: Η παρούσα σελίδα αποτελεί ελληνική ενημερωτική απόδοση της σύγχρονης επιστημονικής γνώσης για το σύνδρομο Kleefstra τύπου 1 (KLEFS1/EHMT1). Δεν αποτελεί επίσημη μετάφραση των διεθνών κατευθυντήριων οδηγιών και δεν αντικαθιστά τη γενετική συμβουλευτική ή την εξατομικευμένη αξιολόγηση από επαγγελματίες υγείας.

Τελευταία επιστημονική ενημέρωση: 13 Αυγούστου 2026