La sindrome di Kleefstra Il sindrome di Kleefstra di tipo 1 (KLEFS1) È una rara sindrome genetica neuroevolutiva causata da una ridotta funzionalità del gene EHMT1, che si trova nella regione 9q34.3 del cromosoma 9. Influisce sullo sviluppo e sul funzionamento di molti sistemi dell’organismo e presenta una grande variabilità da individuo a individuo. Il ritardo dello sviluppo e la disabilità intellettiva sono frequenti, così come l’ipotonia nell’infanzia, le difficoltà nel linguaggio e nella comunicazione, i tratti caratteristici dello spettro autistico e alcune caratteristiche morfologiche riconoscibili. Possono inoltre coesistere epilessia, disturbi del sonno, problemi uditivi o visivi, problemi cardiaci, stitichezza, disturbi metabolici e problemi di salute mentale. Nessuna persona, tuttavia, presenta necessariamente tutte queste caratteristiche e la loro intensità varia notevolmente. Alla fine degli anni ’90, i primi soggetti con questo quadro clinico furono individuati perché presentavano una perdita di materiale genetico all’estremità del cromosoma 9. Per questo motivo, la condizione veniva inizialmente descritta come «Sindrome da delezione subtelomerica 9q», ovvero la sindrome da delezione telomerica 9q. Nel 2005, la scoperta di un individuo con una riarrangiamento cromosomico che interrompeva specificamente il EHMT1 ha indicato che quel gene era molto probabilmente il gene chiave di quella regione. Nel 2006, l’identificazione di mutazioni patogene direttamente all’interno del EHMT1 ha confermato che la perdita della sua normale funzionalità è la causa principale della sindrome. È così emerso chiaramente che Non è necessario che manchi una porzione consistente del cromosoma 9 perché si manifesti la sindrome di Kleefstra. Oggi sappiamo che circa la metà delle persone affette da KLEFS1 presenta una piccola mutazione patogena all'interno dello stesso EHMT1, mentre circa la metà presenta una delezione o un’altra variazione nel numero di copie che influisce sul gene. Una piccola percentuale presenta variazioni strutturali più complesse. Navigazione rapida Che cos'è l'EHMT1?; Le caratteristiche più comuni Notevoli differenze da persona a persona Frequenza di insorgenza Diagnosi Eredità Sindrome di Kleefstra di tipo 2 EHMT2 e dati più recenti Terapia Vita adulta e aspettativa di vita Un tempo e oggi Che cos'è l'EHMT1?; Il EHMT1 fornisce le istruzioni per la produzione di una proteina che funge da regolatore epigenetico. Insieme alla proteina affine EHMT2/G9a, partecipa alla regolazione della struttura della cromatina e dell’attività di numerosi geni, tra l’altro attraverso la metilazione dell’istone H3 sulla lisina 9. In parole povere, aiuta le cellule a regolare quali geni saranno attivi, quando e in che misura. In KLEFS1 è presente assenza di una copia funzionale del gene EHMT1. L'individuo possiede solitamente una copia funzionale, ma la quantità o la funzione della proteina prodotta complessivamente non è sufficiente per il normale sviluppo e funzionamento. Questo fenomeno è denominato haploinsufficienza – carenza di una copia funzionale. Poiché l’EHMT1 influenza la regolazione di molti altri geni durante lo sviluppo, le conseguenze non si limitano a un solo organo. Ciò contribuisce a spiegare perché la sindrome di Kleefstra sia una sindrome neuroevolutiva multisistemica. Le caratteristiche più comuni Il quadro clinico della sindrome di Kleefstra varia notevolmente da un individuo all’altro. Tuttavia, alcune caratteristiche si manifestano molto più frequentemente e costituiscono il nucleo fondamentale del quadro clinico. Le linee guida internazionali del 2026 e GeneReviews indicano come caratteristiche principali: ritardo dello sviluppo e/o disabilità intellettiva, ipotonia infantile, difficoltà nel linguaggio e nella comunicazione, caratteristiche dello spettro autistico e alcune caratteristiche facciali. Ritardo dello sviluppo e disabilità intellettiva Il ritardo dello sviluppo è una delle caratteristiche più costanti della sindrome KLEFS1. Le funzioni cognitive possono variare da una lieve difficoltà a una disabilità intellettiva grave o profonda. Le descrizioni precedenti ponevano particolare enfasi sulle forme moderate e gravi, ma oggi sappiamo che esistono anche soggetti con un quadro cognitivo significativamente più lieve. Sottotono Η riduzione del tono muscolare, soprattutto nella prima infanzia e nell'infanzia, è molto caratteristica. Può contribuire a un ritardo nello sviluppo motorio grossolano, come sedersi, stare in piedi e camminare. Ritardo nel linguaggio e nella comunicazione Le difficoltà nel linguaggio e nella parola sono molto frequenti. Il linguaggio espressivo può risentirne maggiormente rispetto alla comprensione. Tuttavia, la visione tradizionale secondo cui la maggior parte delle persone affette dalla sindrome di Kleefstra non sviluppa un linguaggio significativo è ormai troppo categorica: nelle serie più recenti analizzate nelle linee guida del 2026, circa 65% delle persone di età pari o superiore a tre anni erano in grado di formulare frasi. Quasi tutti coloro che utilizzavano il linguaggio parlato presentavano qualche disturbo del linguaggio. Caratteristiche autistiche e comportamento I sintomi dello spettro autistico sono molto comuni. Allo stesso tempo, possono manifestarsi comportamenti stereotipati, difficoltà di adattamento, ansia, sbalzi d’umore o altre manifestazioni comportamentali e psichiatriche. Le linee guida internazionali indicano che, nel corso della vita, sono stati registrati problemi comportamentali o di salute mentale complessivi in circa 74% delle persone incluse negli studi disponibili. Disturbi del sonno Il sonno è uno dei problemi più comuni. Circa 55% I soggetti coinvolti negli studi raccolti nelle linee guida del 2026 presentavano disturbi del sonno, in particolare difficoltà ad addormentarsi o a mantenere il sonno. Stitichezza La stitichezza si manifesta all’incirca alla metà persone affette da KLEFS1 e può variare da lieve a molto grave. Oggi è considerata una componente importante del quadro clinico, poiché può influire contemporaneamente sul sonno, sul comportamento e sul benessere generale. Problemi di udito e vista Sono stati segnalati problemi di udito in circa il 37% delle persone. Tra i disturbi della vista più comuni figurano l'ipermetropia e lo strabismo, mentre oggi si riconosce anche la possibilità di un disturbo visivo di origine cerebrale (CVI). Epilessia L'epilessia è una malattia comune, ma non è presente in tutti. Gli studi disponibili indicano un intervallo piuttosto ampio, pari a circa 10%–44%, con diversi tipi di crisi e un’età di esordio variabile. Aumento di peso e disturbi metabolici Il sovrappeso e l’obesità sono ormai riconosciuti come una caratteristica importante e frequente, soprattutto nei bambini più grandi, negli adolescenti e negli adulti. Per questo motivo le nuove linee guida pongono particolare enfasi sul monitoraggio del peso, del metabolismo e della funzionalità tiroidea. Tratti del viso Esistono alcune caratteristiche morfologiche che possono rendere la sindrome riconoscibile a un genetista clinico esperto. Tra questi possono figurare la brachicefalia, le sopracciglia unite o molto marcate, l’ipoplasia della regione medio-facciale, la mandibola sporgente e la forma caratteristica delle labbra. Tuttavia, non si manifestano tutte in ogni persona e non vengono utilizzate da sole ai fini della diagnosi. Altri problemi che potrebbero presentarsi contemporaneamente Sono state inoltre descritte anomalie renali e urologiche, problemi dell’apparato urogenitale, reflusso gastroesofageo, difficoltà nell'alimentazione, problemi respiratori e infezioni ricorrenti, anomalie dentali e problemi ortopedici. La loro presenza varia e La diagnosi di Kleefstra non significa che un bambino manifesterà tutti questi sintomi o anche solo la maggior parte di essi. Non esiste un “bambino tipico affetto dalla sindrome di Kleefstra”. La presenza di una caratteristica non implica necessariamente quella di un’altra, né la diagnosi genetica può, di per sé, prevedere con precisione il futuro andamento della vita di un bambino. Notevoli differenze da persona a persona Il KLEFS1 non presenta un'immagine "tipica" univoca. Le capacità cognitive possono variare da lievi difficoltà a una grave o profonda disabilità intellettiva. La stessa ampia variabilità si osserva nella motricità, nella comunicazione, nel comportamento, nell’autonomia e nelle esigenze mediche. Anche le persone con mutazioni genetiche nello stesso gene possono presentare un decorso piuttosto diverso. Le cancellazioni più consistenti che comprendono, oltre al EHMT1, e i geni adiacenti sono associati, in media, a un maggior numero di problemi di salute e a un quadro di sviluppo più grave. Tuttavia, questo non consente una previsione accurata per un bambino specifico basandosi esclusivamente sull'entità della perdita di memoria o sul tipo di variante. Frequenza di insorgenza della sindrome Non esiste un censimento globale di tutte le persone affette da KLEFS1 e la frequenza effettiva rimane difficile da calcolare. GeneReviews stima che possa riguardare circa 1 persona ogni 25.000–35.000, mentre le linee guida internazionali del 2026 si basano su una stima di circa 1 ogni 36.000. La frequenza effettiva potrebbe essere maggiore, poiché molte persone — in particolare quelle che presentano un quadro clinico più lieve — potrebbero non essere diagnosticate. Ciò rappresenta un cambiamento significativo rispetto alla precedente concezione secondo cui la sindrome di Kleefstra fosse una sindrome estremamente rara che interessava solo un numero molto esiguo di persone con grandi delezioni cromosomiche. Come viene effettuata la diagnosi oggi?; In passato, poiché la sindrome era stata inizialmente identificata come una delezione cromosomica, la diagnosi si basava principalmente su esami quali FISH, cariotipo, microarray cromosomico e, successivamente, su un controllo mirato del EHMT1. Le linee guida internazionali del 2026 raccomandano ora come primo test genetico: il sequenziamento del genoma (GS) oppure, qualora ciò non fosse disponibile, sequenziamento dell'esoma (ES), preferibilmente come trio —ovvero un bambino e due genitori— con la possibilità parallela di rilevare variazioni nel numero di copie e riarrangiamenti strutturali. Se queste tecniche non sono disponibili, si può ricorrere preventivamente a un microarray cromosomico. In casi particolari potrebbe essere necessario un controllo più mirato del EHMT1 o lo studio della caratteristica firma epigenetica – episignature della sindrome. Una variante di significato clinico incerto (VUS) di per sé non è sufficiente a confermare la diagnosi. È ereditario?; Segue KLEFS1 modo di successione per eredità autossomica, ma nella maggior parte delle famiglie la mutazione patogena si manifesta de novo, cioè per la prima volta nel bambino. Più raramente sono stati descritti casi di mosaicismo genico o gonadico, riarrangiamenti cromosomici bilanciati in un genitore o trasmissione familiare di una forma più lieve. Pertanto, il rischio di recidiva in una gravidanza successiva non deve essere considerato né automaticamente 50% né automaticamente zero· viene calcolato separatamente per ogni famiglia, previa analisi genetica dei genitori e consulenza genetica clinica. La diagnosi genetica prenatale e, ove applicabile, quella preimpianto possono essere prese in considerazione quando è nota la mutazione genetica presente nella famiglia. Cosa si sa della cosiddetta «sindrome di Kleefstra di tipo 2»?; Questo è un punto in cui la terminologia è cambiato e le fonti più datate potrebbero creare confusione. Per diversi anni, la banca dati OMIM ha utilizzato il termine «Sindrome di Kleefstra di tipo 2» per un disturbo dello sviluppo neurologico causato da alterazioni nel KMT2C. Tuttavia, un ampio studio condotto nel 2024 su 98 soggetti ha dimostrato che il disturbo neuroevolutivo associato al gene KMT2C è clinicamente ed epigeneticamente distinguibile dalla sindrome di Kleefstra classica causata dal gene EHMT1. Le linee guida internazionali del 2026 riconoscono espressamente che la denominazione «sindrome di Kleefstra di tipo 2» per il KMT2C ha creato confusione e limitano le loro raccomandazioni esclusivamente a KLEFS1, associato a EHMT1. Per questo motivo, in questo sito web il termine sindrome di Kleefstra / KLEFS1 si usa per indicare il disturbo causato dalla perdita di funzionalità del EHMT1. E cosa cambierà con l’EHMT2 nel 2026?; Nel luglio del 2026 è stato pubblicato un nuovo studio su Nature Communications che ha descritto sette individui con varianti patogene de novo nel gene EHMT2. Il quadro clinico, alcune alterazioni epigenetiche e alcune caratteristiche cellulari presentavano notevoli somiglianze con il KLEFS1. Gli autori hanno proposto il termine «Sindrome di Kleefstra associata al gene EHMT2». Allo stesso tempo, però, lo stesso studio ha dimostrato che la condizione correlata all’EHMT2 presenta la sua firma epigenetica distintiva, si tratta quindi di un'entità molecolare distinta, strettamente correlata al KLEFS1, e non della stessa sindrome genetica. Si tratta di uno sviluppo molto recente e non modifica le linee guida cliniche internazionali del 2026 relative al KLEFS1, che riguardano in particolare il EHMT1. Saranno necessari ulteriori casi e studi per definire in modo completo lo spettro clinico del disturbo associato all’EHMT2. Esiste una cura?; Oggi Non esiste una terapia approvata che ripristini la funzione del gene EHMT1 o che curi la KLEFS1 come causa genetica. L’assistenza si basa sull’individuazione e sulla gestione tempestive delle singole esigenze: sviluppo, comunicazione, sonno, epilessia, salute mentale, vista, udito, cuore, salute metabolica, apparato gastrointestinale e funzionalità quotidiana. Le linee guida internazionali del 2026 comprendono complessivamente 66 raccomandazioni cliniche per l'assistenza a vita. Allo stesso tempo, la ricerca ha ormai iniziato a spostarsi dalla semplice comprensione della sindrome verso strategie terapeutiche mirate al meccanismo molecolare stesso. Ad esempio, nel 2026 è stato annunciato un programma di ricerca accademico volto ad aumentare la produzione di EHMT1 tramite l’attivazione programmata dell’RNA. Questi approcci sono ancora in fase di ricerca preclinica e non costituiscono una terapia disponibile. Cosa sappiamo della vita da adulti e dell’aspettativa di vita?; Le conoscenze scientifiche relative agli adulti affetti da KLEFS1 rimangono ancora inferiori rispetto a quelle relative ai bambini. Questo è anche uno dei motivi per cui le linee guida più recenti pongono particolare enfasi sul monitoraggio per tutta la vita e sulla transizione pianificata dai servizi pediatrici a quelli per adulti. Non esistono ancora dati a lungo termine sufficienti per fornire una stima affidabile dell’aspettativa di vita. Studi precedenti hanno riportato gravi complicanze dovute a cardiopatie congenite, aspirazione e infezioni polmonari ricorrenti, ma i dati non sono sufficienti per trarre conclusioni generali sulla popolazione attuale affetta da KLEFS1. Cosa è cambiato rispetto a quanto leggevamo in passato?; Il quadro attuale della sindrome è sostanzialmente diverso dalle prime descrizioni: In passato veniva considerato principalmente come «sindrome da delezione 9q34». il fatto che il linguaggio fosse molto limitato o addirittura assente veniva presentato quasi come una caratteristica universale. Il monitoraggio si concentrava principalmente sul ritardo dello sviluppo, sull’epilessia e sulle anomalie congenite. La diagnosi si basava principalmente su microarray, FISH e test mirati. il KMT2C veniva indicato come «sindrome di Kleefstra di tipo 2». Oggi… Sappiamo che la KLEFS1 è causata da mutazioni di vario tipo che ne determinano la perdita di funzione EHMT1. Sappiamo che il quadro comunicativo è molto più ampio e che molte persone sviluppano il linguaggio parlato, anche se i disturbi del linguaggio e della parola rimangono molto frequenti. Il sonno, la salute mentale, la regressione, la stitichezza, l’obesità e il passaggio all’età adulta sono considerati elementi fondamentali dell’assistenza. Il sequenziamento del genoma o dell'esoma, preferibilmente in formato trio e con la possibilità di individuare mutazioni strutturali, costituisce il primo approccio raccomandato. I dati disponibili indicano che si tratta di un disturbo neuroevolutivo ben definito associato al gene KMT2C. La ricerca prosegue e il quadro clinico continuerà a evolversi. Ciò è particolarmente importante per una sindrome così rara, in cui molti dei dati storici si basavano su serie di pazienti di piccole dimensioni. Anche le linee guida del 2026 sottolineano che gran parte della letteratura clinica disponibile presenta ancora un basso livello di evidenza a causa del numero esiguo di partecipanti. Precisazione importante: La presente pagina costituisce sintesi informativa in greco delle attuali conoscenze scientifiche sulla sindrome di Kleefstra di tipo 1 (KLEFS1/EHMT1). Non costituisce una traduzione ufficiale delle linee guida internazionali e non sostituisce la consulenza genetica né la valutazione personalizzata da parte di professionisti sanitari. Ultimo aggiornamento scientifico: 13 agosto 2026 Fonti scientifiche di riferimento Bouman A. et al. Linee guida cliniche internazionali basate sull'evidenza per la sindrome di Kleefstra. Genetica in medicina, 2026. Kleefstra T, de Leeuw N. Sindrome di Kleefstra – GeneReviews®. Centro Nazionale per le Informazioni Biotecnologiche. Kleefstra T. et al. Una mutazione del gene della metiltransferasi 1 dell'eucromatina (Eu-HMTase1) è associata alla sindrome da delezione subtelomerica 9q34, 2005. Kleefstra T. et al. Le mutazioni con perdita di funzione nel gene EHMT1 causano la sindrome da delezione subtelomerica 9q34, 2006. Rots D. et al. Le varianti patogene nel gene KMT2C causano un disturbo dello sviluppo neurologico distinto dalle sindromi di Kleefstra e Kabuki. American Journal of Human Genetics, 2024. Hnízda A. et al. Le varianti de novo del gene EHMT2 causano una forma autosomica dominante della sindrome di Kleefstra correlata al gene EHMT2 attraverso la perdita dell'attività della metiltransferasi G9a. Nature Communications, 2026.