Domande frequenti

1. Che cos’è esattamente la sindrome di Kleefstra?;

Il sindrome di Kleefstra di tipo 1 (KLEFS1) È una rara condizione neuroevolutiva genetica causata da una ridotta funzionalità del gene EHMT1.

Il EHMT1 si trova sul cromosoma 9, nella regione 9q34.3. In alcuni individui è presente una mutazione patogena all’interno del gene stesso, mentre in altri si osserva la delezione di una regione cromosomica che comprende parte o l’intero EHMT1. Circa la metà dei casi diagnosticati rientra in ciascuna di queste due grandi categorie, mentre esistono anche meccanismi genetici più rari.

La sindrome può influire sullo sviluppo, sulla comunicazione, sull'apprendimento, sul tono muscolare, sul comportamento e su diversi sistemi dell'organismo. Il quadro clinico, tuttavia, varia notevolmente da persona a persona.

La diagnosi, di per sé, non può prevedere con precisione ciò che un determinato bambino sarà in grado o non sarà in grado di fare in futuro.

2. Che cos’è l’EHMT1?;

Il EHMT1 è un gene che contiene le istruzioni per la produzione di una proteina che partecipa alla regolazione dell'attività di molti altri geni.

Nel gene KLEFS1, una delle due copie del EHMT1 non funziona correttamente o è assente. La copia funzionale rimanente non è sufficiente a garantire la quantità e la funzione normali della proteina. Questa condizione è denominata insufficienza semplice (haploinsufficienza).

Questo è il meccanismo molecolare alla base della sindrome e, per questo motivo, molti degli attuali studi di ricerca mirano ad aumentare o ripristinare la funzione dell’EHMT1.

3. Abbiamo commesso qualche errore? È stato causato da qualcosa che abbiamo fatto durante la gravidanza?;

No.

Nella maggior parte dei casi, la mutazione patogena causata dal gene KLEFS1 è de novo, ovvero si è manifestata per la prima volta nel bambino e non è stata ereditata da uno dei genitori. Le linee guida confermano che la maggior parte delle alterazioni patogene del EHMT1 si ottengono in questo modo.

Non è dovuto a un alimento, a un’attività, a un farmaco che la madre non sapeva di non dover assumere, allo stress, allo stile di vita o a un errore dei genitori.

La mutazione genetica è un evento biologico che si verifica durante la formazione delle cellule germinali o subito dopo il concepimento.

4. La sindrome di Kleefstra è ereditaria?;

Il KLEFS1 è caratterizzato da stato genetico autosomico dominante. Tuttavia, nella maggior parte delle famiglie la mutazione è de novo e nessuno dei due genitori presenta la stessa mutazione patogena nei normali test genetici.

Ci sono però delle eccezioni.

Sono stati descritti:

• genitori con mosaicismo, ovvero la mutazione genetica che interessa solo una parte delle loro cellule,
• genitori con mosaicismo gonadico, dove la mutazione può essere presente negli ovociti o negli spermatozoi senza essere facilmente rilevabile nel sangue,
• famiglie con riarrangiamenti cromosomici equilibrati,
• e, più raramente, casi familiari di KLEFS1 con un quadro clinico più lieve.

Ecco perché la risposta alla domanda ’Potrebbe succedere di nuovo?« non è la stessa per ogni famiglia.

Dopo la diagnosi, si raccomanda di ricorrere alla consulenza genetica, affinché il genetista clinico possa esaminare l’esatto tipo di mutazione e, se necessario, suggerire un test genetico per i genitori.

5. Cosa occorre sapere in vista di una futura gravidanza?;

Il primo passo è che la famiglia ne sia a conoscenza la causa genetica esatta della diagnosi.

Il rischio di recidiva dipende dal fatto che si tratti di:

• una variante patogena di esso EHMT1,
• deletione 9q34.3,
• riarrangiamento cromosomico,
• variazione ereditaria,
• o una mutazione apparentemente de novo.

Anche quando i normali esami del sangue dei genitori risultano nella norma, il rischio non è considerato assolutamente nullo, poiché esiste la possibilità di mosaicismo gonadico. Per questo motivo non è corretto attribuire una percentuale di rischio unica a tutte le famiglie.

Le linee guida indicano che il KLEFS1 può essere diagnosticato anche prenatali, a seconda del caso e delle informazioni genetiche disponibili. La scelta dell’esame appropriato deve essere discussa con un genetista clinico e dipende dalla mutazione genetica specifica, dai metodi disponibili e dal contesto vigente.
Nelle famiglie in cui è nota la mutazione patogena, è inoltre possibile discutere le opzioni riproduttive disponibili nell’ambito della consulenza genetica. Le linee guida stesse richiedono che la consulenza post-diagnostica includa l’ereditarietà, il rischio di recidiva e le opzioni riproduttive.

6. I fratelli devono sottoporsi a un esame?;

Non necessariamente.

Se la mutazione è stata confermata come de novo e l’analisi genetica dei genitori non evidenzia alcun fattore che aumenti il rischio familiare, di solito non c’è motivo di sottoporre ogni fratellino sano a un test genetico solo perché c’è un bambino affetto dalla sindrome di Kleefstra.

La risposta, però, cambia se:

• un genitore presenta la stessa mutazione,
• si verifica un mosaicismo genitoriale,
• si verifica una riarrangiamento cromosomico equilibrato,
• oppure se vi sono segni di ritardo nella crescita o altre manifestazioni cliniche anche in un altro membro della famiglia.

La decisione deve quindi essere presa dal team di genetica clinica sulla base dei risultati genetici specifici della famiglia.

7. Abbiamo appena ricevuto la diagnosi. Quali esami sono necessari?;

Non è necessario sottoporsi a «tutti gli esami mai citati da Kleefstra».

Le linee guida del 2026 propongono una una valutazione iniziale strutturata, seguita da un monitoraggio personalizzato.

Dopo la diagnosi è particolarmente importante:

🢖 Genetica clinica

Il paziente deve essere indirizzato a un centro di genetica clinica per la conferma e l'interpretazione della diagnosi, la valutazione del quadro clinico e la consulenza genetica.

🢖 Visita cardiologica

Le linee guida raccomandano una valutazione cardiologica al momento della diagnosi mediante:

• ecocardiogramma o, se del caso, risonanza magnetica cardiaca,
• e l'elettrocardiogramma (ECG).

🢖 Udito

La valutazione audiologica deve essere effettuata al momento della diagnosi, con cadenza annuale fino ai 6 anni e successivamente ogni due anni fino alla prima adolescenza, a meno che non siano necessari controlli più frequenti.

🢖 Vista

Si raccomanda una valutazione oftalmologica al momento della diagnosi, prestando particolare attenzione allo strabismo, alle anomalie di rifrazione — in particolare all’ipermetropia — e a un’eventuale alterazione della vista di origine cerebrale (CVI).

🢖 Linguistica e comunicazione

È necessario effettuare una valutazione del linguaggio e della parola al momento della diagnosi e almeno una volta all'anno fino ai 12 anni.

🢖 Comportamento e salute mentale

La valutazione iniziale deve includere il comportamento e la salute mentale e deve essere ripetuta almeno una volta all'anno.

🢖 Sonno

Il sonno deve essere oggetto di discussione e monitoraggio regolare a tutte le età.

🢖 Crescita e salute metabolica

Nei bambini si controllano regolarmente l’altezza, il peso e la circonferenza cranica almeno fino all’età di 3 anni. In seguito, assumono maggiore importanza il peso, il metabolismo, la funzionalità tiroidea e la salute delle ossa.

🢖 Stitichezza

Deve essere diagnosticata attivamente in tutte le fasce d'età, poiché è frequente e talvolta può manifestarsi non solo con evidenti sintomi gastrointestinali, ma anche con alterazioni del comportamento o del sonno.

8. È necessario eseguire un elettroencefalogramma (EEG)?;

Non a tutti i bambini, solo perché hanno ricevuto una diagnosi di sindrome di Kleefstra.

Le nuove linee guida sono chiare: è necessario eseguire un EEG nei seguenti casi:

• sospetto di crisi epilettiche,
• diagnosi nota o recente di epilessia,
• o regressione dello sviluppo/perdita di abilità.

Quando viene effettuato, è utile che includa video e registrazione sia da svegli che durante il sonno, soprattutto in presenza di un regresso linguistico o cognitivo.

L'epilessia è stata segnalata in circa il da 10% a 44% nelle persone affette da KLEFS1; si tratta quindi di una possibilità significativa, ma ciò non significa in alcun caso che ogni bambino affetto dalla sindrome di Kleefstra manifesti crisi epilettiche.

9. È necessaria una risonanza magnetica cerebrale?;

Inoltre non come esame di routine per tutti.

La risonanza magnetica cerebrale viene prescritta principalmente in presenza di:

• crisi focali,
• risultati focali all'EEG,
• perdita di competenze,
• insorgenza acuta di psicosi o catatonia,
• o un altro specifico sintomo neurologico.

Sebbene in diversi soggetti affetti da KLEFS1 siano state descritte alterazioni strutturali a livello cerebrale, molte di esse non sono specifiche e non richiedono alcun intervento.

10. Cosa dobbiamo sapere sul sonno?;

I disturbi del sonno sono molto spesso nel KLEFS1. Nei dati raccolti per le linee guida, la percentuale si attesta a circa il 55% degli individui.

Potrebbe esserci:

• difficoltà del bambino ad addormentarsi,
• frequenti risvegli notturni,
• disturbi del sonno,
• ansia motoria,
• oppure, in alcuni soggetti, l'apnea notturna.

Le linee guida raccomandano di discutere regolarmente del sonno in di tutte le età e un'analisi tempestiva quando si presenta un problema. Può essere d'aiuto anche un semplice diario del sonno.

È inoltre necessario individuare possibili fattori quali stitichezza, reflusso gastroesofageo, apnea notturna, ansia o altre cause psicologiche e ambientali.

11. Perché si attribuisce tanta importanza al sonno dopo l’adolescenza?;

Poiché in alcune persone è stato osservato che Un’insonnia improvvisa e grave può precedere un episodio di perdita delle capacità. A partire dall’adolescenza, un cambiamento improvviso e marcato nelle abitudini del sonno deve quindi essere valutato tempestivamente e non essere considerato semplicemente come «un periodo difficile».

12. Che cos’è la “regression” a cui si fa spesso riferimento in Kleefstra?;

Il termine regressione descrive una reale perdita di funzionalità o di abilità già acquisite.

Le linee guida internazionali lo definiscono come una riduzione sostanziale delle capacità funzionali in almeno un ambito delle abilità adattive — pratico, cognitivo/concettuale o socio-emotivo — che, se non trattata, durerebbe almeno diversi mesi.

Può comportare la perdita o una significativa riduzione di:

• del linguaggio e della comunicazione,
• abilità motorie,
• interazione sociale,
• competenze cognitive,
• self-service,
• di interesse o di partecipazione alle attività quotidiane.

Può essere accompagnato da gravi disturbi del sonno, cambiamenti comportamentali o sintomi psichiatrici.

Succederà a tutti i bambini?;

No.

La regressione è stata segnalata in una parte significativa della popolazione, in particolare durante l'adolescenza e l'età adulta, ma non costituisce un decorso inevitabile della sindrome. Le stime pubblicate presentano un ampio intervallo, compreso tra circa 11% e 50%, il che evidenzia anche l'incertezza dei dati disponibili.

Cosa facciamo se dovesse succedere?;

Non ci limitiamo ad aspettare che «passi».

Le linee guida raccomandano valutazione urgente da parte di un medico esperto, come uno psichiatra, un neurologo o un pediatra, e un'analisi approfondita delle possibili cause curabili.

13. Mio figlio riuscirà a parlare?;

Non esiste una risposta valida per tutti i bambini.

Il discorso e la lingua hanno un intervallo molto ampio nella sindrome di Kleefstra. Alcune persone utilizzano pochissimo o per nulla il linguaggio parlato, mentre altre acquisiscono un ampio vocabolario e sono in grado di formulare frasi.

Nei dati valutati ai fini delle nuove linee guida, circa 65% delle persone di età pari o superiore a 3 anni erano in grado di formulare frasi. Le prime parole compaiono spesso dopo i due anni, mentre anche nei bambini che parlano sono molto frequenti alcune difficoltà specifiche del linguaggio, come la disartria o l’aprassia verbale infantile.

Ciò significa che la diagnosi non può essere utilizzato per affermare fin da subito che «il bambino non parlerà».

Lo sviluppo comunicativo deve essere valutato sistematicamente e sostenuto sin dalle prime fasi.

14. Che cos’è la CAA?;

Il AAC – Comunicazione aumentativa e alternativa, in greco Comunicazione integrativa e alternativa, è un termine generico che indica le modalità di comunicazione che supportano o, all’occorrenza, sostituiscono il linguaggio parlato.

Può includere:

• gesti e significati,
• immagini,
• simboli,
• tabelle di comunicazione,
• app per tablet,
• apparecchiature elettroniche di comunicazione specializzate.

Non si tratta di un dispositivo specifico e non è destinato solo ai bambini che «non parleranno mai».

Le linee guida del 2026 raccomandano valutazione per la CAA quando il linguaggio non è sufficiente a soddisfare tutte le esigenze comunicative quotidiane della persona.

Se utilizziamo la CAA, il bambino potrebbe smettere di provare a parlare?;

No.

La stessa direttiva internazionale sottolinea che la CAA non ostacola lo sviluppo del linguaggio parlato.

L'obiettivo non è quello di «sostituire» il linguaggio parlato. È quello di offrire al bambino un modo per esprimere bisogni, scelte, pensieri ed emozioni mentre la comunicazione verbale si sviluppa o quando rimane limitata.

15. Esiste una cura per la sindrome di Kleefstra?;

Oggi Non esiste una terapia approvata in grado di correggere la causa genetica alla base della KLEFS1.

L'assistenza odierna si concentra su:

• nello sviluppo e nella comunicazione,
• nella mobilità,
• nell'istruzione e nell'autonomia,
• nella gestione dell'epilessia, qualora presente,
• nell'affrontare i disturbi del sonno,
• sulla salute mentale e sul comportamento,
• nel monitoraggio cardiaco e metabolico,
• e nella gestione di altri problemi di salute.

Allo stesso tempo, però, nel 2026 è ormai in corso una ricerca che punta molto più da vicino proprio al meccanismo stesso del EHMT1. Tra le altre cose, sono stati annunciati programmi volti a potenziare la produzione di EHMT1 tramite RNA, terapia genica e la ricerca computazionale di farmaci già esistenti che potrebbero influenzare il quadro molecolare della sindrome. Questi sforzi rimangono in fase di ricerca e non costituiscono al momento terapie disponibili.

16. Esistono studi clinici?;

A questo punto occorre operare un'importante distinzione tra ricerca clinica e sperimentazione clinica di una terapia.

Al momento sono in corso studi clinici con la partecipazione di soggetti umani, ma lo studio più importante attualmente pubblicato su KLEFS1 è studio dell'andamento nel tempo della sindrome e non sperimentazione clinica terapeutica.

Presso il Boston Children’s Hospital è in corso uno studio su soggetti di età compresa tra i 2 e i 21 anni con una mutazione patogena confermata del EHMT1. Comprende valutazioni neurocomportamentali ripetute e, facoltativamente, tra l’altro, EEG, prelievi di sangue e monitoraggio del sonno. L’obiettivo è quello di raccogliere i dati necessari per una corretta progettazione di future sperimentazioni terapeutiche. Lo stesso comunicato riporta che la partecipazione non comporta alcun beneficio medico immediato.

Nel frattempo, per il 2026 sono state annunciate:

• programma di terapia genica in collaborazione con IDefine–UT Southwestern,
• programma di attivazione programmata dell'RNA presso l'Università di Chicago,
• programma di riproposizione di farmaci in collaborazione con Unravel Biosciences,
• e una recente collaborazione per una piattaforma RNA.

I comunicati ufficiali le presentano come fasi di ricerca e sviluppo finalizzate a possibili terapie future, non come sperimentazioni cliniche sull’uomo.

In base alle informazioni ufficiali disponibili nell'agosto del 2026, non è stata ancora annunciata alcuna sperimentazione clinica terapeutica specifica per KLEFS1 sull'uomo.

Naturalmente la situazione può cambiare, ed è proprio questo uno dei motivi per cui le stesse linee guida raccomandano agli operatori di tenersi aggiornati con i centri specializzati e con le ultime informazioni relative alle sperimentazioni cliniche e alle nuoveterapie.

17. Dobbiamo partecipare a studi di ricerca?;

La partecipazione è sempre una scelta personale della famiglia.

Le linee guida internazionali raccomandano tuttavia alle famiglie di informarsi sui servizi disponibili:

• registri dei pazienti,
• programmi di ricerca,
• e studi longitudinali sull'evoluzione della sindrome.

Questi studi sono importanti perché, trattandosi di una sindrome estremamente rara, occorrono dati affidabili per comprendere come cambiano lo sviluppo, la comunicazione, il sonno, il comportamento e altre funzioni nel corso del tempo.

Senza questi dati, in futuro sarà molto più difficile valutare correttamente se una potenziale terapia sia davvero efficace.

18. Se vi è stata diagnosticata la sindrome di Kleefstra, potete segnalare la vostra presenza sulla mappa mondiale

Ο Mappa mondiale della sindrome di Kleefstra È stato creato per dare risalto alla presenza delle persone affette dalla sindrome di Kleefstra in tutto il mondo e per aiutare questa comunità globale a diventare più visibile.

L'inserimento nella mappa contribuisce a fornire un quadro più chiaro della situazione Dove si trovano le persone e le famiglie affette dalla sindrome di Kleefstra, il che può contribuire all'informazione della comunità, alla creazione di reti e alla pianificazione di future iniziative di ricerca.

La mappa non costituisce un registro clinico ufficiale dei pazienti, ma un’iniziativa internazionale volta a documentare e mappare la comunità di Kleefstra. Per una malattia così rara, ogni nuova segnalazione è importante. La partecipazione di un maggior numero di famiglie, anche dalla Grecia, contribuisce a delineare meglio le reali dimensioni e la distribuzione geografica della comunità.

19. Dobbiamo cambiare completamente la nostra vita a partire da oggi?;

La diagnosi è importante perché fornisce una spiegazione e consente di organizzare meglio l'assistenza. Ma il bambino che conoscevate prima di ricevere il risultato del test genetico non cambia.

Non è necessario sottoporsi a tutti i possibili esami nel giro di pochi giorni, né che la famiglia cerchi di prevedere l’intero futuro sulla base delle descrizioni che troverà su Internet.

In pratica, all’inizio è utile organizzarsi:

1. appuntamento con un genetista clinico per ottenere una spiegazione dettagliata del risultato genetico,
2. le valutazioni fondamentali previste dalle linee guida internazionali,
3. un adeguato sostegno allo sviluppo, alla logopedia e alla comunicazione,
4. il monitoraggio dei problemi che quel bambino presenta effettivamente,
5. e il contatto con fonti di informazione affidabili e altre famiglie.

Le linee guida stesse chiedono ai professionisti di fornire alle famiglie informazioni chiare, sincere e comprensibili, fissare appuntamenti successivi per rispondere a nuove domande e metterli in contatto con associazioni di pazienti e fonti di informazione affidabili.

20. A cosa dobbiamo prestare particolare attenzione man mano che cresciamo?;

Non è necessario che la famiglia viva nell'attesa che si manifesti un problema. Ci sono però alcuni cambiamenti che meritano una valutazione medica tempestiva.

Contattare il team medico qualora si manifesti un sintomo grave o inspiegabile:

• perdita delle competenze già acquisite,
• riduzione della capacità di parlare o di comunicare,
• cambiamenti nella mobilità o nell’autonomia,
• improvvisa e grave insonnia,
• un nuovo e marcato cambiamento nel comportamento o nello stato mentale,
• possibile crisi epilettica,
• un cambiamento significativo nell'epilessia già nota,
• stitichezza persistente o grave,
• o nuovi sintomi cardiorespiratori.

Soprattutto a partire dall’adolescenza, la combinazione di cambiamenti nel sonno, cambiamenti comportamentali e perdita di abilità richiede una valutazione tempestiva.

E un'ultima cosa: non cercate di fare una diagnosi sul bambino basandovi su un elenco di sintomi

Gli elenchi contenenti le «caratteristiche di Kleefstra» descrivono una popolazione di persone. Non si tratta di una previsione relativa a un bambino specifico.

Due bambini affetti da KLEFS1 possono presentare differenze significative:

• nel discorso,
• nell'apprendimento,
• nella mobilità,
• nel comportamento,
• nell'autonomia,
• e ai problemi di salute che potrebbero insorgere.

Anche il tipo esatto di mutazione genetica non ci permette oggi di prevedere con precisione il decorso della vita di un bambino. Le linee guida stesse riconoscono importanti correlazioni tra genotipo e fenotipo, ma anche una grande variabilità.

L'utilità della diagnosi sta nel fatto che permette alla famiglia e agli operatori del settore di sapere cosa vale la pena tenere d’occhio, quando devono intervenire e dove possono cercare sostegno.

Fonte principale

Bouman A, Gaasterland CMW, Sloof-Enthoven C, et al.
Linee guida cliniche internazionali basate sull’evidenza per la sindrome di Kleefstra.
Genetics in Medicine. 2026;28:102070.
DOI: 10.1016/j.gim.2026.102070.

Per la ricerca in corso
Le informazioni relative allo studio longitudinale condotto presso il Boston Children’s Hospital e ai programmi di ricerca sulla terapia genica, RNA e di riposizionamento dei farmaci si basano sugli aggiornamenti ufficiali forniti da IDefine e dall’Università di Chicago e riflettono la situazione al Agosto del 2026.

Ultimo aggiornamento: agosto 2026.

Il contenuto ha scopo puramente informativo e non sostituisce una consulenza medica o genetica personalizzata.