Linee guida internazionali sulla sindrome di Kleefstra (2026)

La KLEFS1 è causata dalla perdita della sua normale funzione EHMT1. Circa la metà dei casi è correlata a varianti patogene all'interno dello stesso gene, mentre circa l'altra metà è correlata a variazioni nel numero di copie, principalmente delezioni nella regione 9q34.3. Esistono inoltre mutazioni genetiche strutturali più rare.

Cosa prevedono le linee guida

1. Quando un medico rileva caratteristiche che fanno sospettare la sindrome di Kleefstra — oppure quando sono gli stessi genitori a esprimere fondate preoccupazioni riguardo allo sviluppo del bambino — è necessario effettuare una valutazione adeguata e valutare la necessità di un test genetico.

2. Nei soggetti con sospetto clinico, Kleefstra raccomanda come primo esame genetico il sequenziamento del genoma (GS) oppure, qualora questa non fosse disponibile, la sequenziamento dell'esone (ES), preferibilmente sotto forma di test “trio”, ovvero con l’analisi parallela del bambino e di entrambi i genitori.

Idealmente, il test dovrebbe essere in grado di rilevare non solo alterazioni nella sequenza, ma anche delezioni, duplicazioni e altre alterazioni strutturali.

Se l'esame non fornisce una diagnosi, si raccomanda di eseguire un microarray cromosomico (CMA). Laddove il GS/ES non sia disponibile come primo esame, è possibile eseguire prima il CMA e poi, se necessario, il GS/ES.

3. Chiunque presenti una variante patogena del EHMT1 o addirittura variante di significato clinico incerto (VUS) deve essere indirizzato a un team di genetica clinica per una valutazione, la conferma della diagnosi e la consulenza genetica.

4. Nei soggetti con delezione 9q34.3 si raccomanda un esame specifico del soggetto stesso e dei genitori per verificare se uno dei genitori sia portatore di una riarrangiamento cromosomico bilanciato, il che potrebbe influire sul rischio di recidiva in una gravidanza successiva.

5. Se il GS/ES e il microarray cromosomico risultano negativi, ma il sospetto clinico rimane forte, potrebbe essere necessario un esame più approfondito del EHMT1 per eventuali cancellazioni o duplicazioni di entità minima che potrebbero essere sfuggite.

6. Nei soggetti con un quadro clinico molto caratteristico ma con un risultato genetico non diagnostico — comprese alcune VUS — si possono prendere in considerazione ulteriori esami, come il modello specifico di metilazione del DNA (episignatura), oppure la partecipazione a studi di ricerca.

Cosa significa in pratica per la famiglia

La diagnosi genetica non deve limitarsi alla ricezione di un referto di laboratorio.

La famiglia deve avere la possibilità di discutere:

• cosa è stato trovato esattamente,
• quanto è certa la diagnosi,
• cosa significa per quella persona in particolare,
• se è necessario il controllo dei genitori,
• qual è il rischio di recidiva,
• e quali sono le opzioni riproduttive disponibili.

La salute mentale è ormai un elemento centrale del monitoraggio di Kleefstra.

Nella revisione utilizzata per le linee guida, la frequenza complessiva nel corso della vita dei disturbi mentali e comportamentali è stata stimata in circa 74%. I problemi comportamentali si manifestano spesso già durante l'infanzia, mentre i disturbi psichiatrici diventano più frequenti durante l'adolescenza e l'età adulta.

Cosa prevedono le linee guida

7. Il comportamento e la salute mentale devono essere valutati al momento della diagnosi e almeno una volta all'anno da quel momento in poi.

La valutazione deve tenere conto di:

• eventuali farmaci,
• comporta problemi di salute,
• cambiamenti nel comportamento,
• e l’assistenza o la terapia che la persona sta già ricevendo.

8. Quando si riscontrano gravi difficoltà comportamentali o di salute mentale, è necessario indirizzare il paziente agli operatori specializzati, ad esempio per la valutazione dell’autismo, l’intervento comportamentale o la terapia farmacologica, qualora sia indicata.

9. Quando i sintomi incidono in modo significativo sulla vita quotidiana, sulla capacità di prendersi cura di sé, sulle relazioni sociali, sulla scuola o sul lavoro, si raccomanda di rivolgersi tempestivamente a uno psichiatra o a uno psicologo.

10. Per i comportamenti che creano difficoltà, l’approccio iniziale deve essere personalizzato e basarsi sulla comprensione del funzionamento e delle possibili cause di tale comportamento.

11. Una La comparsa improvvisa di un nuovo comportamento o di sintomi psichiatrici, oppure un cambiamento significativo nei sintomi preesistenti, non deve essere ignorata. È necessario un approfondimento attivo e, se necessario, un trattamento.

È particolarmente importante escludere anche le cause fisiche che possono aggravare il comportamento o lo stato psichico, come i disturbi endocrini, le carenze vitaminiche, il dolore o la stitichezza.

Uno degli aspetti più significativi delle direttive è che la perdita delle competenze già acquisite (regressione) è ufficialmente riconosciuto come una questione importante in Kleefstra.

Sono stati descritti episodi di significativa riduzione della funzionalità, soprattutto durante l’adolescenza e nell’età adulta. Le frequenze riportate negli studi pubblicati variano in modo significativo, da circa 11% a 50%.

Potrebbero essere interessati:

• il discorso e la comunicazione,
• le abilità motorie,
• le capacità cognitive,
• la funzione sociale ed emotiva,
• l'autonomia e altre abilità della vita quotidiana.

In alcuni casi precedono gravi disturbi del sonno o fattori di stress fisici o psicologici significativi.

Cosa prevedono le linee guida

12. Ogni persona con una perdita di capacità, sia essa potenziale o confermata, deve essere indirizzata immediatamente a un medico esperto, come uno psichiatra, un neurologo o un pediatra, per un’analisi approfondita delle cause e per un trattamento adeguato.

13. È importante utilizzare strumenti standardizzati di valutazione della funzionalità adattiva, al fine di documentare in modo oggettivo il cambiamento e il suo decorso.

14. La linea guida indica che, in caso di episodi di regressione nuovi o in corso, si può valutare con uno psichiatra l'uso di olanzapina, soprattutto quando si verificano contemporaneamente psicosi e grave insonnia. L'eventuale catatonia richiede un approccio terapeutico diverso.

La presente raccomandazione non costituisce una indicazione per l'inizio della somministrazione di un farmaco da parte della famiglia e la terapia deve essere prescritta e monitorata da un medico specializzato.

15. In caso di regressione, si raccomanda inoltre di rivolgersi a un centro specializzato nella sindrome di Kleefstra, sia per la gestione della situazione sia per la raccolta di ulteriori dati.

Un’improvvisa perdita della capacità di parlare, delle capacità motorie, dell’autonomia o dell’interesse per ciò che accade intorno a sé non va attribuito automaticamente alla sindrome. È necessario indagare sulle possibili cause neurologiche, psichiatriche e somatiche.

L'epilessia è stata segnalata in circa il 10%–44% nelle persone affette da KLEFS1. L'età di esordio e il tipo di crisi variano in modo significativo.

È necessaria una risonanza magnetica cerebrale per tutti?;

No.

Sebbene in diversi soggetti siano state descritte anomalie di imaging cerebrale, le linee guida indicano che Non vi sono indicazioni a favore della risonanza magnetica cerebrale come esame di routine in ogni paziente affetto dalla sindrome di Kleefstra.

Le raccomandazioni

16. La risonanza magnetica cerebrale deve essere presa in considerazione in presenza di specifiche indicazioni cliniche, in particolare:

• crisi epilettiche focali,
• risultati focali all'EEG,
• regressione dello sviluppo/perdita di competenze,
• manifestazione acuta di psicosi o catatonia.

17. Potrebbe essere necessaria una nuova risonanza magnetica qualora emersero risultati significativi dal primo esame o qualora si manifestassero nuovi cambiamenti clinici.

L'EEG è necessario per tutti?;

Inoltre no.

18. In caso di episodi sospetti di crisi epilettiche o di una nuova diagnosi di epilessia, è necessario rivolgersi a un neurologo o a uno specialista in epilessia.

19. L'EEG è indicato nei seguenti casi:

• se si sospetta la presenza di convulsioni o di un attacco epilettico,
• oppure si manifesta una regressione dello sviluppo.

Idealmente, la registrazione dovrebbe includere video, veglia e sonno.

Potrebbe essere necessario eseguire un nuovo EEG se il tipo di episodi dovesse cambiare o se la frequenza delle crisi dovesse aumentare in modo significativo.

20. L'interruzione della terapia antiepilettica deve avvenire secondo le consuete linee guida neurologiche e in modo personalizzato. In caso di epilessia grave o difficile da controllare, potrebbe essere necessaria una durata della terapia più lunga.

I disturbi del sonno sono particolarmente frequenti. Nei dati raccolti ai fini della direttiva, compaiono circa nel 55% nelle persone con KLEFS1.

I sintomi più comunemente riportati sono la difficoltà ad addormentarsi e i risvegli frequenti o prolungati. L'apnea notturna si manifesta in una percentuale minore di casi.

È particolarmente importante che Un improvviso e grave peggioramento della qualità del sonno può, in alcuni casi, precedere un episodio di regressione.

Cosa prevedono le linee guida

21. Il sonno va discusso e valutato regolarmente a tutte le età. Si possono utilizzare strumenti pratici, come un diario del sonno.

22. Si raccomanda di seguire buone abitudini relative al sonno e di adattare la routine quotidiana e serale alle esigenze sensoriali di ciascuno.

23. Quando si verifica un disturbo del sonno, occorre individuare le possibili cause:

• fisici,
• psichiatrici,
• sociali,
• ambientali

fattori.

Possono, ad esempio, coesistere stitichezza, reflusso gastroesofageo, apnea notturna, ansia o altri disturbi psichiatrici.

24. In caso di disturbi del sonno persistenti, è opportuno valutare tempestivamente il ricorso a uno specialista del sonno.

25. Le famiglie e i professionisti devono sapere che sono stati descritti reazioni paradossali ai farmaci utilizzati per favorire il sonno, comprese le benzodiazepine e, in alcuni casi, la melatonina. Se ne sconsiglia l'uso senza la guida di un professionista.

26. A partire dall’adolescenza, una un cambiamento improvviso e grave nelle abitudini del sonno deve essere affrontato con particolare attenzione e valutato anche come possibile segno precoce di regressione.

Può trattarsi di ipoacusia conduttiva, neurosensoriale o mista. Anche le otiti ricorrenti e l’accumulo di cerume possono compromettere l’udito.

Cosa prevedono le linee guida

27. Controllo acustico:

• al momento della diagnosi,
• ogni anno fino all'età di 6 anni,
• in seguito ogni due anni fino alla prima adolescenza.

Il controllo può essere effettuato con maggiore frequenza in caso di sintomi o di preoccupazioni da parte della famiglia.

Occorre inoltre tenere conto di eventuali disturbi elaborazione acustica centrale.

28. Negli adulti, l’udito deve essere monitorato secondo le raccomandazioni relative alle persone con disabilità intellettiva.

29. È necessario prevenire un eccessivo accumulo di cerume nell’orecchio.

30. L'otite media e la presenza di liquido nell'orecchio medio devono essere trattate tempestivamente, soprattutto nelle fasi cruciali dello sviluppo del linguaggio.

31. Gli interventi per l'udito e la vista devono essere adattati:

• nell'età della crescita,
• in base al grado di difficoltà sensoriale,
• nel comportamento,
• nei disturbi dell'elaborazione sensoriale,
• e alla possibile intolleranza al contatto o agli esami.

Nella sindrome di Kleefstra si osservano spesso anomalie di rifrazione, in particolare ipermetropia, nonché strabismo.

La nuova direttiva sottolinea inoltre l'importanza della disturbo visivo di origine cerebrale – Cerebral Visual Impairment (CVI), che potrebbe non essere facile da riconoscere.

Le raccomandazioni

32. È necessario effettuare una visita oculistica al momento della diagnosi e ogni volta che la persona o la famiglia esprime preoccupazioni.

È necessario prestare particolare attenzione a:

• strabismo,
• anomalie di rifrazione, in particolare l’ipermetropia,
• probabile CVI.

33. L'acuità visiva deve essere controllata regolarmente secondo i protocolli locali, prestando particolare attenzione allo strabismo nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

34. Quando si verificano problemi di vista, questi devono essere affrontati in modo adeguato e, se necessario, devono essere coinvolti specialisti nella riabilitazione della vista ridotta, terapisti occupazionali o altri professionisti in grado di proporre adeguamenti e tecnologie assistive.

La comunicazione rappresenta uno dei settori di supporto più importanti all’interno di KLEFS1.

Le capacità variano notevolmente da persona a persona. Secondo i dati esaminati ai fini della direttiva, circa 65% delle persone di età pari o superiore a 3 anni erano in grado di formulare frasi, mentre quasi tutti i soggetti che hanno partecipato agli studi in questione presentavano una qualche forma di disturbo del linguaggio.

Cosa prevedono le linee guida

35. La valutazione del discorso e del linguaggio deve essere effettuata:

• al momento della diagnosi,
• e almeno una volta all’anno fino all’età di 12 anni.

36. Durante l'adolescenza e l'età adulta, la valutazione viene ripetuta quando se ne presenta la necessità, ad esempio in caso di nuove preoccupazioni o in seguito a un episodio di regressione.

37. Quando il linguaggio parlato non soddisfa tutte le esigenze comunicative quotidiane, è necessario effettuare una valutazione per Comunicazione aumentativa e alternativa – Augmentative and Alternative Communication (AAC).

38. L'intervento terapeutico deve essere adattato al profilo specifico del linguaggio e della parola e può comprendere:

• logopedia,
• AAC,
• significati,
• gesti,
• altre forme di comunicazione adeguate.

39. Il sistema AAC deve adattarsi alle capacità cognitive, visive, uditive e sensoriali di ogni individuo, nonché a eventuali condizioni neuroevolutive concomitanti.

Le linee guida indicano chiaramente che la CAA non ostacola lo sviluppo del linguaggio. Al contrario, può offrire a un bambino o a un adulto un risultato

La sindrome di Kleefstra può essere accompagnata da cardiopatie associate, ma anche da disturbi del ritmo cardiaco, che sembrano richiedere particolare attenzione a partire dall'adolescenza e nell'età adulta.

Cosa prevedono le linee guida

40. Durante la diagnosi è necessario effettuare valutazione cardiologica, che comprende:

• ecocardiogramma — o risonanza magnetica cardiaca, ove indicato e disponibile — per verificare la presenza di problemi anatomici,
• e un elettrocardiogramma (ECG) per individuare eventuali aritmie.

41. Quando si sta per iniziare una terapia con un nuovo farmaco che potrebbe avere effetti sul cuore — ad esempio alcuni farmaci psichiatrici, neurologici o procinetici — si raccomanda di consultare un cardiologo.

42. Eventuali cardiopatie o aritmie familiari vengono trattate secondo i consueti protocolli cardiologici.

43. Le linee guida indicano una soglia minima per l'esecuzione di un ECG e, A partire dai 18 anni, un ECG all’anno per tutte le persone affette da KLEFS1.

44. Un ECG anomalo o la comparsa o l'aggravamento di sintomi cardiorespiratori richiedono una valutazione cardiologica immediata.

45. In caso di nuovi sintomi cardiorespiratori o anche di un inspiegabile peggioramento delle funzioni cognitive, dell’umore o della funzionalità generale, potrebbe essere necessario ripetere l’esame di imaging cardiaco, un ECG o una registrazione prolungata del ritmo cardiaco.

Il gene KLEFS1 è stato associato a una bassa statura in una parte degli individui, a una circonferenza cranica più ridotta e, in particolare, a maggior rischio di sovrappeso e obesità.

Il monitoraggio del peso e della salute metabolica assume particolare importanza con l'avanzare dell'età.

Le raccomandazioni

46. Nell’infanzia e nell’adolescenza:

• misurazione periodica di altezza e peso,
• valutazione mediante curve di crescita adeguate,
• misurazione della circonferenza cranica almeno fino all’età di 3 anni.

Nella vita adulta:

• peso,
• circonferenza della vita,
• BMI,

devono essere valutati almeno una volta all'anno oppure più spesso, qualora vi sia un'indicazione clinica.

47. In caso di bassa statura o sovrappeso/obesità, è necessario indagare sulle possibili cause trattabili secondo le consuete linee guida mediche, come disturbi della tiroide o altre cause endocrine.

48. È necessario incoraggiare:

• attività fisica regolare,
• alimentazione equilibrata,
• e, se necessario, la collaborazione con un dietista o un nutrizionista.

Ciò è particolarmente importante in caso di obesità preesistente o quando si assumono farmaci psicotropi che possono causare un aumento di peso.

49. Il suo funzionamento tiroide deve essere valutato almeno all'inizio dell'adolescenza e quando vi sono indicazioni in tal senso.

Anche negli adolescenti e negli adulti è necessario effettuare un monitoraggio per individuare eventuali casi di prediabete o diabete, secondo i protocolli standard.

50. Lo stato di salute e la densità ossea devono essere valutati all’inizio della pubertà e in presenza di fratture multiple o inspiegabili. La linea guida indica inoltre che si può prendere in considerazione l’integrazione di vitamina D, in particolare quando l’esposizione al sole è limitata.

Nelle nuove linee guida, la stitichezza non viene considerata un sintomo secondario o irrilevante.

Viene visualizzato all'incirca alle metà delle persone con KLEFS1 e può manifestarsi a qualsiasi età. In alcune persone può essere grave e influire sul sonno, sul comportamento, sullo stato d’animo e sulla qualità della vita.

Le raccomandazioni

51. È necessario valutare il rischio di stitichezza di tutte le età, sulla base di un'anamnesi adeguata e di un esame clinico e, se necessario, di ulteriori accertamenti specifici.

52. Gli operatori sanitari devono chiedere attivamente se si sono manifestati o se si è aggravata la stitichezza, anche quando questa si presenta in modo insolito.

Ciò è particolarmente importante quando si verificano contemporaneamente:

• peggioramento del comportamento,
• disturbi del sonno,
• o un cambiamento nello stato mentale.

53. Quando si riscontrano segnali preoccupanti, occorre cercare altre possibili cause. La direttiva prevede, tra l’altro, un controllo TSH e fT4 per il funzionamento della tiroide.

54. A scopo di prevenzione e trattamento, si raccomanda, ove opportuno:

• un apporto sufficiente di liquidi,
• fibre vegetali,
• attività fisica,
• buone abitudini igieniche.

55. Il trattamento farmacologico della stitichezza deve seguire i protocolli standard, prestando particolare attenzione all'eventuale rischio di aspirazione.

56. Se la stitichezza persiste nonostante il trattamento sistematico, si raccomanda di rivolgersi a un gastroenterologo.

Una caratteristica particolarmente importante delle nuove linee guida è che l’assistenza non si limita alle visite mediche.

Le ultime dieci raccomandazioni riguardano direttamente la famiglia, l'informazione, il sostegno psicologico, l'accesso ai servizi e la continuità dell'assistenza.

Le raccomandazioni

57. Dopo la diagnosi, è necessario fornire informazioni tempestive, chiare, sincere e comprensibili riguardo a:

• la causa della sindrome,
• gli esami e il monitoraggio adeguati,
• e il naturale evolversi della situazione.

58. L'informazione deve essere adattata alle esigenze, alle preoccupazioni, alle preferenze e alle capacità di gestione di ogni famiglia.

È necessario fissare appuntamenti successivi per consentire la discussione di nuove questioni che potrebbero sorgere col passare del tempo.

59. Le famiglie devono ricevere informazioni su:

• associazioni di pazienti,
• gruppi di sostegno reciproco,
• servizi di consulenza,
• e fonti di informazione attendibili.

60. È necessario approfondire il benessere emotivo dell'individuo e della famiglia in ogni contatto con le strutture sanitarie.

La direttiva menziona espressamente non solo i genitori, ma anche i fratelli e i nonni.

61. Gli operatori sanitari devono, se necessario, chiedere consiglio a specialisti e ai centri specializzati Kleefstra.

62. I professionisti devono essere ricettivi nei confronti delle informazioni fornite durante l’appuntamento dalla persona stessa, dalla famiglia o da chi la sostiene.

Questo rappresenta un riconoscimento particolarmente importante per la conoscenza empirica delle famiglie in una sindrome così rara.

63. Le famiglie dovrebbero, ove possibile, essere informate sulle possibilità di partecipare a:

• registri dei pazienti,
• banche dati di ricerca,
• e studi longitudinali sull’andamento della sindrome (studi di storia naturale).

64. È necessario sostenerli affinché possano accedere ai servizi disponibili, quali:

• sostegno finanziario,
• risorse didattiche,
• servizi per le persone con disabilità,
• servizi di assistenza temporanea per i caregiver (assistenza temporanea).

65. La pianificazione del passaggio dai servizi pediatrici a quelli per adulti deve iniziare a titolo preventivo già a partire dalla metà dell’adolescenza.

66. Ove possibile, le persone affette dalla sindrome di Kleefstra e le loro famiglie dovrebbero entrare in contatto con un gruppo interdisciplinare o una clinica specializzata e/o un coordinatore dell'assistenza.

Le 66 raccomandazioni possono essere sintetizzate in un quadro pratico più semplice.

Al momento della diagnosi

Da esaminare o da organizzare, a seconda dei casi:

• genetica clinica e consulenza genetica,
• valutazione del comportamento e della salute mentale,
• esame cardiologico con ecocardiogramma ed ECG,
• controllo acustico,
• visita oculistica,
• valutazione del discorso, della lingua e della comunicazione,
• valutazione dello sviluppo e dell'alimentazione,
• controllo per la stitichezza e altri problemi attuali,
• valutazione del sonno.

La risonanza magnetica cerebrale e l'EEG non sono automaticamente necessari in base alla diagnosi· vengono effettuate quando sussistono le relative indicazioni cliniche.

Durante l'infanzia

È necessario porre particolare enfasi su:

• sviluppo e abilità motorie,
• linguaggio e comunicazione,
• AAC quando necessario,
• udito,
• vista,
• sonno,
• comportamento,
• stitichezza,
• altezza e peso.

Frequenze specifiche indicate nelle istruzioni

Discorso/lingua: una valutazione almeno annuale fino ai 12 anni.

Udito: ogni anno fino ai 6 anni e successivamente ogni due anni fino alla prima adolescenza.

Circonferenza della testa: regolarmente almeno fino ai 3 anni.

Comportamento/salute mentale: almeno una volta all'anno.

Durante l'adolescenza

L'adolescenza è un periodo in cui occorre prestare maggiore attenzione a:

• cambiamenti significativi nel sonno,
• nuovi sintomi psichiatrici o comportamentali,
• perdita di competenze,
• peso e salute metabolica,
• tiroide,
• salute delle ossa,
• e la pianificazione del passaggio ai servizi per adulti.

Un’improvvisa e grave insonnia insorta dopo l’inizio della pubertà non deve essere considerata semplicemente come un «disturbo del sonno», poiché in alcuni soggetti è stata osservata prima di un episodio di regressione.

Nella vita adulta

Il monitoraggio non si ferma al termine dell’infanzia.

Le linee guida pongono particolare enfasi su:

• alla salute mentale,
• alla possibile perdita di competenze,
• nel sonno,
• nella comunicazione,
• per la salute del cuore,
• sul peso e sul metabolismo,
• nella stitichezza,
• all'udito e alla vista,
• e al mantenimento della funzionalità e della qualità della vita.

Tra i A partire dai 18 anni si raccomanda di effettuare un ECG ogni anno per il controllo dei disturbi del ritmo cardiaco.

Agli adulti si raccomanda inoltre di sottoporsi almeno una volta all'anno a una valutazione del peso, dell'IMC e della circonferenza della vita.

Quando è necessaria una valutazione medica più urgente?;

È necessario prestare particolare attenzione quando si verifica un cambiamento nuovo o significativo, come ad esempio:

• perdita delle competenze già acquisite,
• un improvviso e significativo calo della capacità di parlare o di comunicare,
• un cambiamento significativo nella mobilità o nell'autonomia,
• insonnia acuta e grave,
• un improvviso e significativo cambiamento nel comportamento o nello stato mentale,
• possibili crisi epilettiche o un cambiamento significativo di un’epilessia già nota,
• nuovi sintomi cardiorespiratori,
• stitichezza grave o persistente.

Le linee guida sottolineano ripetutamente che le nuove modifiche non devono essere considerate automaticamente parte integrante di Kleefstra senza un'analisi approfondita.