Lignes directrices internationales sur le syndrome de Kleefstra (2026)

La maladie KLEFS1 est due à une altération de son fonctionnement normal EHMT1. Environ la moitié des cas sont liés à des variants pathogènes au sein du gène lui-même, tandis que l'autre moitié est liée à des variations du nombre de copies, principalement des délétions de la région 9q34.3. Il existe également des altérations génétiques structurelles plus rares.

Que préconisent les directives ?

1. Lorsqu'un médecin observe des signes laissant soupçonner un syndrome de Kleefstra — ou lorsque les parents eux-mêmes expriment des inquiétudes fondées concernant le développement de leur enfant — il convient de procéder à une évaluation appropriée et d’envisager la nécessité d’un dépistage génétique.

2. Chez les personnes présentant des signes cliniques évocateurs de la maladie de Kleefstra, il est recommandé de commencer par un test génétique consistant en séquençage du génome (GS) ou, lorsque celle-ci n'est pas disponible, la séquençage de l'exon (ES), de préférence sous la forme d’un test « trio », c’est-à-dire avec une analyse simultanée de l’enfant et des deux parents.

Idéalement, le test devrait permettre de détecter non seulement des modifications de la séquence, mais aussi des délétions, des duplications et d'autres altérations structurelles.

Si l'examen ne permet pas d'établir un diagnostic, il est recommandé de réaliser une analyse par micropuce chromosomique (CMA). Lorsque le GS/ES n'est pas disponible comme premier examen, la CMA peut être réalisée en premier lieu, puis suivie d'un GS/ES si nécessaire.

3. Toute personne porteuse d’une variante pathogène de ce gène EHMT1 ou même variante d'importance clinique incertaine (VUS) Il convient de l'orienter vers une équipe de génétique clinique pour une évaluation, une confirmation du diagnostic et une consultation génétique.

4. Chez les personnes présentant une délétion 9q34.3, il est recommandé de procéder à un dépistage spécifique de la personne concernée et de ses parents afin de déterminer si l'un des parents est porteur d'un réarrangement chromosomique équilibré, ce qui pourrait influencer le risque de réapparition lors d'une prochaine grossesse.

5. Si le GS/ES et le microarray chromosomique sont négatifs mais que la suspicion clinique reste forte, un examen plus spécifique du EHMT1 pour les très petites suppressions ou duplications qui auraient pu passer inaperçues.

6. Chez les personnes présentant un tableau clinique très caractéristique mais dont les résultats génétiques ne permettent pas d'établir un diagnostic — y compris certaines mutations d'intention indéterminée (VUS) —, des examens complémentaires peuvent être envisagés, tels que le modèle spécifique de méthylation de l'ADN (épisignature), ou la participation à des études de recherche.

Qu'est-ce que cela signifie concrètement pour la famille ?

Le diagnostic génétique ne doit pas s'arrêter à la réception d'un résultat de laboratoire.

La famille doit pouvoir discuter :

• qu'est-ce qui a été découvert exactement,
• dans quelle mesure le diagnostic est-il certain,
• qu'est-ce que cela signifie pour cette personne en particulier,
• si un contrôle parental est nécessaire,
• quel est le risque de récidive,
• et quelles sont les options de reproduction disponibles.

La santé mentale occupe désormais une place centrale dans le suivi de Kleefstra.

Dans la synthèse de la littérature utilisée pour élaborer ces recommandations, la prévalence globale sur l'ensemble de la vie des troubles mentaux et comportementaux a été estimée à environ 74%. Les troubles du comportement apparaissent souvent dès l'enfance, tandis que les troubles psychiatriques deviennent plus fréquents à l'adolescence et à l'âge adulte.

Que préconisent les directives ?

7. Le comportement et la santé mentale doivent être évalués lors du diagnostic et au moins une fois par an par la suite.

L'évaluation doit tenir compte des éléments suivants :

• les médicaments éventuels,
• problèmes de santé associés,
• changements de comportement,
• et le soutien ou le traitement dont bénéficie déjà la personne.

8. Lorsque des difficultés importantes liées au comportement ou à la santé mentale sont constatées, il convient de s'adresser aux professionnels compétents, par exemple pour un diagnostic d'autisme, une prise en charge comportementale ou un traitement médicamenteux lorsque cela est indiqué.

9. Lorsque les symptômes ont un impact significatif sur la vie quotidienne, la capacité à prendre soin de soi, les relations sociales, l'école ou le travail, il est recommandé de consulter sans tarder un psychiatre ou un psychologue.

10. Face à des comportements qui posent problème, la première approche doit être personnalisée et reposer sur la compréhension du fonctionnement et des causes possibles de ce comportement.

11. Une L'apparition soudaine d'un nouveau comportement ou de symptômes psychiatriques, ou encore un changement significatif des symptômes préexistants, ne doit pas être ignorée.. Il est nécessaire de procéder à un examen approfondi et, si nécessaire, à un traitement.

Il est particulièrement important d'écarter également les causes physiques susceptibles d'aggraver le comportement ou l'état psychique, telles que les troubles endocriniens, les carences en vitamines, la douleur ou la constipation.

L'un des principaux éléments nouveaux de ces directives est que la perte de compétences déjà acquises (régression) est officiellement reconnu comme un enjeu important dans l’affaire Kleefstra.

Des cas de diminution significative de la fonctionnalité ont été décrits, principalement à l’adolescence et à l’âge adulte. Les fréquences rapportées dans les études publiées varient considérablement, allant approximativement de 11% à 50%.

Les personnes suivantes peuvent être concernées :

• la parole et la communication,
• les aptitudes motrices,
• les capacités cognitives,
• le fonctionnement social et émotionnel,
• l'autonomie et d'autres compétences de la vie quotidienne.

Dans certains cas, ils précèdent de graves troubles du sommeil ou des facteurs de stress physiques ou psychologiques importants.

Que préconisent les directives ?

12. Toute personne présentant une perte de capacités potentielle ou avérée doit être orientée vers immédiatement à un clinicien expérimenté, tel qu'un psychiatre, un neurologue ou un pédiatre, afin de déterminer précisément la cause du problème et de mettre en place un traitement.

13. Il est important d'utiliser des outils standardisés d'évaluation de la fonctionnalité adaptative afin de rendre compte de manière objective de l'évolution et de son parcours.

14. La directive précise que, en cas d'épisodes de régression nouveaux ou persistants, le recours à un psychiatre peut être envisagé olanzapine, en particulier lorsque la psychose s'accompagne d'une insomnie sévère. Une éventuelle catatonie nécessite une approche thérapeutique différente.

Cette recommandation ne constitue pas une recommandation visant à ce que la famille commence un traitement médicamenteux et le traitement doit être prescrit et suivi par un médecin spécialisé.

15. En cas de régression, il est également recommandé de contacter un centre spécialisé dans le syndrome de Kleefstra, tant pour la prise en charge de la situation que pour la collecte de données supplémentaires.

Une perte soudaine de la parole, des capacités motrices, de l'autonomie ou de l'intérêt pour l'environnement il ne faut pas l'attribuer automatiquement au syndrome. Il convient d'étudier les causes neurologiques, psychiatriques et somatiques possibles.

L'épilepsie a été signalée dans environ 10%–44% chez les personnes atteintes du syndrome KLEFS1. L'âge d'apparition et le type de crises varient considérablement.

Tout le monde a-t-il besoin d'une IRM cérébrale ?;

Non.

Bien que des anomalies visibles à l'imagerie cérébrale aient été décrites chez plusieurs personnes, les recommandations indiquent que rien ne justifie de réaliser une IRM cérébrale à titre de examen de routine chez toutes les personnes atteintes du syndrome de Kleefstra.

Les recommandations

16. Une IRM cérébrale doit être envisagée en présence d'indications cliniques spécifiques, notamment :

• crises épileptiques focales,
• résultats focaux à l'EEG,
• régression du développement / perte de compétences,
• apparition aiguë d'une psychose ou d'un état catatonique.

17. Une IRM de contrôle peut s'avérer nécessaire lorsque le premier examen révèle des résultats significatifs ou lorsque de nouveaux changements cliniques apparaissent.

Tout le monde a-t-il besoin d'un EEG ?;

Par ailleurs non.

18. En cas d'épisodes laissant soupçonner des crises d'épilepsie ou de nouveau diagnostic d'épilepsie, il convient d'orienter le patient vers un neurologue ou un spécialiste de l'épilepsie.

19. Un EEG est recommandé dans les cas suivants :

• en cas de suspicion de crises ou d'épilepsie,
• ou bien on observe un retard de développement.

Idéalement, le relevé doit inclure vidéos, vigilance et sommeil.

Un nouvel EEG peut s'avérer nécessaire si le type de crises change ou si leur fréquence augmente considérablement.

20. L'arrêt du traitement antiépileptique doit être effectué conformément aux recommandations neurologiques habituelles et de manière individualisée. En cas d'épilepsie grave ou difficile à contrôler, une durée de traitement plus longue peut s'avérer nécessaire.

Les troubles du sommeil sont particulièrement fréquents. Dans les données regroupées pour la directive, ils apparaissent dans environ 55% chez les personnes atteintes de KLEFS1.

Les symptômes les plus fréquemment signalés sont des difficultés à s'endormir et des réveils fréquents ou prolongés. L'apnée du sommeil est moins fréquente.

Il est particulièrement important que Une détérioration soudaine et grave de la qualité du sommeil peut, dans certains cas, précéder un épisode de régression..

Que préconisent les directives ?

21. Le sommeil doit faire l'objet de discussions et d'évaluations régulièrement, quel que soit l'âge. Il est possible d'utiliser des outils pratiques, comme un journal de sommeil.

22. Il est recommandé d'adopter de bonnes habitudes de sommeil et d'adapter sa routine quotidienne et nocturne aux besoins sensoriels de chacun.

23. En cas de troubles du sommeil, il convient d'en rechercher les causes possibles :

• physiques,
• psychiatriques,
• sociaux,
• environnementaux

facteurs.

Il peut, par exemple, y avoir une coexistence de constipation, de reflux gastro-œsophagien, d'apnée du sommeil, d'anxiété ou d'un autre trouble psychique.

24. En cas de troubles du sommeil persistants, il convient d'envisager rapidement une consultation auprès d'un spécialiste du sommeil.

25. Les familles et les professionnels doivent savoir que ces cas ont été décrits réactions paradoxales aux médicaments utilisés pour favoriser le sommeil, y compris les benzodiazépines et, dans certains cas, la mélatonine. Leur utilisation sans avis professionnel est déconseillée.

26. À partir de l'adolescence, une un changement soudain et important dans les habitudes de sommeil Il convient de l'aborder avec une attention particulière et de l'évaluer également comme un éventuel signe précoce de régression.

Il peut s’agir d’une surdité de transmission, d’une surdité neurosensorielle ou d’une surdité mixte. Des otites à répétition et une accumulation de cérumen peuvent également altérer l’audition.

Que préconisent les directives ?

27. Contrôle acoustique :

• lors du diagnostic,
• chaque année jusqu’à l’âge de 6 ans,
• ensuite tous les deux ans jusqu'au début de l'adolescence.

Le contrôle peut être effectué plus fréquemment en cas de symptômes ou si la famille exprime des inquiétudes.

Il faut également tenir compte d'éventuels troubles traitement acoustique centralisé.

28. Chez les adultes, l'audition doit faire l'objet d'un suivi conformément aux recommandations applicables aux personnes présentant un handicap intellectuel.

29. Il faut éviter une accumulation excessive de cire dans l'oreille.

30. L'otite moyenne et la présence de liquide dans l'oreille moyenne doivent être traitées rapidement, en particulier pendant les périodes critiques du développement du langage.

31. Les interventions en matière d'audition et de vue doivent être adaptées :

• à l'âge de la croissance,
• en fonction du degré de difficulté sensorielle,
• dans le comportement,
• dans les troubles du traitement sensoriel,
• ainsi qu'à une éventuelle intolérance au toucher ou lors d'examens.

Dans le syndrome de Kleefstra, on observe fréquemment des anomalies de réfraction, notamment une hypermétropie, ainsi qu'un strabisme.

La nouvelle directive souligne également l'importance de trouble de la vision d'origine cérébrale – Cerebral Visual Impairment (CVI), ce qui n'est pas forcément facile à repérer.

Les recommandations

32. Un examen ophtalmologique doit être effectué lors du diagnostic et chaque fois que la personne ou la famille exprime des inquiétudes.

Il convient d'accorder une attention particulière aux points suivants :

• strabisme,
• les anomalies de réfraction, et en particulier l'hypermétropie,
• CVI probable.

33. L'acuité visuelle doit être contrôlée régulièrement conformément aux protocoles locaux, en accordant une attention particulière au strabisme chez les enfants de moins de 6 ans.

34. Lorsque des troubles de la vue sont constatés, ils doivent être pris en charge de manière appropriée et, si nécessaire, faire intervenir des spécialistes de la réadaptation des personnes malvoyantes, des ergothérapeutes ou d’autres professionnels capables de proposer des aménagements et des technologies d’assistance.

La communication est l'un des principaux domaines d'accompagnement au sein de KLEFS1.

Les capacités varient considérablement d'une personne à l'autre. D'après les données examinées dans le cadre de la directive, environ 65% des personnes âgées de 3 ans et plus étaient capables de former des phrases, alors que la quasi-totalité des participants verbaux aux études concernées présentaient une forme quelconque de trouble de la parole.

Que préconisent les directives ?

35. L'évaluation de la parole et du langage doit être effectuée :

• lors du diagnostic,
• et au moins une fois par an jusqu'à l'âge de 12 ans.

36. À l'adolescence et à l'âge adulte, l'évaluation est renouvelée lorsque cela s'avère nécessaire, par exemple en cas de nouvelle préoccupation ou à la suite d'un épisode de régression.

37. Lorsque la parole ne suffit pas à répondre à tous les besoins de communication quotidiens, il convient de procéder à une évaluation afin de Communication augmentative et alternative – Augmentative and Alternative Communication (AAC).

38. L'intervention thérapeutique doit être adaptée au profil spécifique de la parole et du langage et peut inclure :

• orthophonie,
• AAC,
• significations,
• gestes,
• d'autres moyens de communication appropriés.

39. Le système de CAA doit être adapté aux capacités cognitives, visuelles, auditives et sensorielles de chaque personne, ainsi qu'aux éventuels troubles neurodéveloppementaux associés.

Les directives indiquent clairement que la CAA n'entrave pas le développement de la parole. Au contraire, cela peut apporter à un enfant ou à un adulte un résultat

La maladie de Kleefstra peut s'accompagner de cardiopathies associées, mais aussi de troubles du rythme cardiaque, qui semblent nécessiter une attention particulière dès l'adolescence et à l'âge adulte.

Que préconisent les directives ?

40. Lors du diagnostic, il convient de procéder à évaluation cardiologique, qui comprend :

• échocardiogramme — ou IRM cardiaque lorsque cela est indiqué et possible — pour détecter d'éventuels problèmes anatomiques,
• et un électrocardiogramme (ECG) pour détecter d'éventuels troubles du rythme cardiaque.

41. Lorsqu'un nouveau médicament susceptible d'avoir des effets sur le cœur doit être mis en place — par exemple certains médicaments psychiatriques, neurologiques ou prokinétiques —, il est recommandé de consulter un cardiologue.

42. Les éventuelles cardiopathies ou arythmies familiales sont prises en charge conformément aux protocoles cardiologiques habituels.

43. Ces recommandations constituent un seuil minimal pour la réalisation d'un ECG et, à partir de 18 ans, un ECG chaque année pour toutes les personnes atteintes du syndrome KLEFS1.

44. Un ECG anormal ou l'apparition/l'aggravation de symptômes cardiorespiratoires nécessitent une évaluation cardiologique immédiate.

45. En cas de nouveaux symptômes cardio-respiratoires, voire d’une aggravation inexpliquée des fonctions cognitives, de l’humeur ou de l’état fonctionnel général, il peut être nécessaire de répéter l’imagerie cardiaque, un ECG ou un enregistrement prolongé du rythme cardiaque.

Le gène KLEFS1 a été associé à une petite taille chez une partie des individus, à un périmètre crânien plus petit et notamment à risque accru de surpoids et d'obésité.

Le suivi du poids et de la santé métabolique revêt une importance particulière à mesure que l'on vieillit.

Les recommandations

46. À l'enfance et à l'adolescence :

• mesure régulière de la taille et du poids,
• évaluation à l'aide de courbes de croissance appropriées,
• mesure du périmètre crânien au moins jusqu’à l’âge de 3 ans.

À l'âge adulte :

• poids,
• tour de taille,
• IMC,

doivent être évalués au moins une fois par an ou plus fréquemment s'il existe une indication clinique.

47. En cas de petite taille ou de surpoids/obésité, il convient de rechercher les causes éventuelles pouvant être traitées, conformément aux recommandations médicales habituelles, telles que des troubles thyroïdiens ou d'autres causes endocriniennes.

48. Il convient d'encourager :

• une activité physique régulière,
• une alimentation équilibrée,
• et, si nécessaire, une collaboration avec un diététicien ou un nutritionniste.

Cela est particulièrement important en cas d'obésité ou lors de la prise de médicaments psychotropes susceptibles d'entraîner une prise de poids.

49. Son fonctionnement thyroïdienne Il convient de l'évaluer au moins au début de l'adolescence et en présence d'indications pertinentes.

Chez les adolescents et les adultes, il convient également de surveiller l'apparition d'un prédiabète ou d'un diabète conformément aux protocoles habituels.

50. L'état de santé et la densité osseuse doivent être évalués au début de la puberté et en cas de fractures multiples ou inexpliquées. La directive indique également qu'une supplémentation en vitamine D peut être envisagée, en particulier lorsque l'exposition au soleil est limitée.

Dans les nouvelles recommandations, la constipation n'est pas considérée comme un symptôme secondaire ou insignifiant.

Il apparaît vers les la moitié des personnes atteintes de KLEFS1 et peut survenir à tout âge. Chez certaines personnes, elle peut être grave et avoir des répercussions sur le sommeil, le comportement, l'état psychique et la qualité de vie.

Les recommandations

51. Il convient d'évaluer le risque de constipation à tous les âges, sur la base d'une anamnèse et d'un examen clinique appropriés et, si nécessaire, d'examens plus spécifiques.

52. Les professionnels de santé doivent s'enquérir activement de l'apparition ou de l'aggravation d'une constipation, même lorsque celle-ci se manifeste de manière inhabituelle.

Cela est particulièrement important lorsque les éléments suivants sont réunis :

• aggravation du comportement,
• problèmes de sommeil,
• ou un changement d'état psychique.

53. En cas de signes inquiétants, il convient de rechercher d'autres causes possibles. La directive mentionne notamment un contrôle TSH et fT4 pour le fonctionnement de la thyroïde.

54. À des fins de prévention et de lutte, il est recommandé, lorsque cela est approprié :

• une hydratation suffisante,
• fibres alimentaires,
• activité physique,
• bonnes habitudes d'hygiène personnelle.

55. Le traitement médicamenteux de la constipation doit respecter les protocoles habituels, en tenant particulièrement compte du risque éventuel d'aspiration.

56. Si la constipation persiste malgré un traitement régulier, il est recommandé de consulter un gastro-entérologue.

Une caractéristique particulièrement importante des nouvelles directives est que les soins ne se limite pas aux examens médicaux.

Les dix dernières recommandations concernent directement la famille, l'information, le soutien psychologique, l'accès aux services et la continuité des soins.

Les recommandations

57. Après le diagnostic, des informations doivent être fournies en temps utile, de manière claire, honnête et compréhensible, concernant :

• la cause du syndrome,
• les examens appropriés et le suivi,
• et l'évolution naturelle de la situation.

58. L'information doit être adaptée aux besoins, aux préoccupations, aux préférences et aux capacités de gestion de chaque famille.

Il convient de proposer des rendez-vous ultérieurs afin de pouvoir aborder les nouvelles questions qui se posent au fil du temps.

59. Les familles doivent recevoir des informations concernant :

• associations de patients,
• groupes d'entraide,
• services de conseil,
• et des sources d'information fiables.

60. Il convient d'étudier le bien-être émotionnel de l'individu et de la famille à chaque prise de contact avec les services de santé.

La directive mentionne explicitement non seulement les parents, mais aussi les frères et sœurs et les grands-parents.

61. Les professionnels de santé doivent, si nécessaire, demander conseil à des spécialistes et à des centres Kleefstra spécialisés.

62. Les professionnels doivent être réceptifs aux informations fournies lors du rendez-vous par la personne elle-même, sa famille ou ses proches.

Il s'agit là d'une reconnaissance particulièrement importante de la connaissance empirique des familles dans un syndrome aussi rare.

63. Les familles doivent, dans la mesure du possible, être informées des possibilités de participation à :

• registres des patients,
• bases de données de recherche,
• et des études longitudinales sur l'évolution du syndrome (études d'histoire naturelle).

64. Il faut les aider à accéder aux services disponibles, tels que :

• soutien financier,
• ressources pédagogiques,
• services destinés aux personnes en situation de handicap,
• services de relève temporaire des aidants (soins de répit).

65. La planification de la transition des services pédiatriques vers les services pour adultes doit commencer à titre préventif, dès le milieu de l'adolescence.

66. Dans la mesure du possible, les personnes atteintes du syndrome de Kleefstra et leurs familles doivent être mises en relation avec une équipe pluridisciplinaire ou une clinique spécialisée et/ou un coordinateur de soins.

Ces 66 recommandations peuvent être résumées dans un cadre pratique plus simple.

Lors du diagnostic

Il convient d'examiner ou d'organiser, selon le cas :

• génétique clinique et conseil génétique,
• évaluation du comportement et de la santé mentale,
• examen cardiologique comprenant une échocardiographie et un ECG,
• examen auditif,
• examen ophtalmologique,
• évaluation de la parole, du langage et de la communication,
• évaluation de la croissance et de la nutrition,
• examen visant à détecter une constipation et d'autres problèmes actuels,
• évaluation du sommeil.

Une IRM cérébrale et un EEG ne sont pas systématiquement nécessaires en raison du diagnostic· Elles sont réalisées lorsque les indications cliniques correspondantes sont réunies.

Pendant l'enfance

Il convient de mettre particulièrement l'accent sur :

• développement et habiletés motrices,
• langage et communication,
• AAC si nécessaire,
• audition,
• la vue,
• sommeil,
• comportement,
• constipation,
• taille et poids.

Fréquences spécifiques mentionnées dans les instructions

Langue : une évaluation au moins annuelle jusqu'à l'âge de 12 ans.

Audition : chaque année jusqu'à l'âge de 6 ans, puis tous les deux ans jusqu'au début de l'adolescence.

Tour de tête : régulièrement, au moins jusqu'à l'âge de 3 ans.

Comportement/santé mentale : au moins une fois par an.

À l'adolescence

L'adolescence est une période durant laquelle il convient d'accorder une attention particulière aux points suivants :

• des changements importants dans le sommeil,
• de nouveaux symptômes psychiatriques ou comportementaux,
• perte de compétences,
• poids et santé métabolique,
• thyroïde,
• santé osseuse,
• et la planification de la transition vers les services destinés aux adultes.

Une insomnie grave et soudaine survenant après le début de la puberté ne doit pas être considérée simplement comme un « trouble du sommeil », car elle a été observée chez certaines personnes avant un épisode de régression.

À l'âge adulte

Le suivi cela ne s'arrête pas à la fin de l'enfance.

Les directives mettent particulièrement l'accent sur :

• sur la santé mentale,
• à la perte éventuelle de compétences,
• dans le sommeil,
• dans la communication,
• sur la santé cardiaque,
• sur le poids et le métabolisme,
• en cas de constipation,
• à l'ouïe et à la vue,
• et au maintien de l'autonomie et de la qualité de vie.

Parmi les À partir de 18 ans, il est recommandé de passer un ECG chaque année pour le dépistage des troubles du rythme cardiaque.

Chez les adultes, il est également recommandé de procéder au moins une fois par an à une évaluation du poids, de l'IMC et du tour de taille.

Dans quels cas faut-il consulter un médecin plus rapidement ?;

Il convient d'être particulièrement vigilant lorsqu'un changement nouveau ou important survient, tel que :

• la perte de compétences déjà acquises,
• une diminution soudaine et importante de la parole ou de la communication,
• un changement significatif en matière de mobilité ou d'autonomie,
• insomnie aiguë et grave,
• un changement soudain et important dans le comportement ou l'état psychique,
• risque de crises d'épilepsie ou évolution significative d'une épilepsie déjà connue,
• de nouveaux symptômes cardio-respiratoires,
• une constipation grave ou persistante.

Les directives soulignent à plusieurs reprises que les nouvelles modifications ne doivent pas être automatiquement considérées comme faisant partie de Kleefstra sans examen préalable.