La prima diagnosi di sindrome di Kleefstra confermata a livello molecolare in Ruanda

Un bambino di 15 mesi affetto da ritardo dello sviluppo e ipotonia è il primo caso in Ruanda in cui la sindrome di Kleefstra è stata confermata a livello molecolare. Di per sé, un singolo caso non modifica ciò che sappiamo sul decorso clinico o sul trattamento della sindrome. L’importanza di questa pubblicazione risiede altrove, poiché mette in luce il divario che continua a esistere nell’accesso alla diagnosi genetica e ricorda che la distribuzione geografica dei casi registrati di una malattia rara non corrisponde necessariamente alla sua effettiva.

Il lavoro dal titolo Il primo caso di sindrome di Kleefstra in un paziente ruandese con ritardo dello sviluppo globale pubblicato il 7 aprile 2026 sulla rivista scientifica Geni. Si tratta di una collaborazione tra ricercatori e medici del Università del Ruanda, l’Ospedale universitario di Kigali e il Università di Liegi in Belgio. Secondo gli autori, si tratta del primo caso di sindrome di Kleefstra confermato a livello molecolare in Ruanda e, secondo la loro revisione della letteratura, non era stato precedentemente pubblicato alcun caso confermato di questo tipo proveniente dall’Africa orientale.

Dal ritardo dello sviluppo alla diagnosi genetica

Cosa ha rivelato il sequenziamento dell'esoma

Ai fini dell'indagine è stata condotta sequenziamento dell'esoma completo in trio, ovvero il sequenziamento dell'esone del bambino parallelamente a quello di entrambi i genitori.

L'analisi ha individuato una variante eterozigote nel gene EHMT1:

NM_024757.5: c.2871dup; p.(Phe958Leufs*219).

Questa mutazione aggiunge un nucleotide in più alla sequenza e sposta il quadro di lettura del gene; si tratta quindi di variante con spostamento del quadro di lettura. Lo spostamento porta alla generazione di un segnale di terminazione prematuro e, di conseguenza, alla perdita del funzionamento normale di una delle sue copie EHMT1. Proprio questo meccanismo, ovvero la quantità insufficiente di EHMT1 funzionale, costituisce il noto meccanismo molecolare della sindrome di Kleefstra di tipo 1.

La variante non è stata rilevata nelle banche dati della popolazione generale e, poiché sono stati esaminati contemporaneamente entrambi i genitori, i ricercatori hanno potuto confermare che si trattava di de novo, ovvero si era manifestata per la prima volta nel bambino e non era stata ereditata da nessuno dei genitori. In base ai criteri dell’ACMG applicati dal gruppo di ricerca, è stata classificata come patogeno, confermando a livello molecolare la diagnosi della sindrome di Kleefstra. Ciò riveste particolare importanza, poiché la sindrome di Kleefstra non è causata solo da grandi delezioni nella regione 9q34.3. Circa la metà delle diagnosi molecolari riguarda varianti patogene intragene del EHMT1, che richiedono metodi molecolari adeguati per essere individuate. Un semplice cariotipo, ad esempio, non è in grado di rilevare la maggior parte di tali alterazioni.

Perché un singolo episodio è interessante

Un caso clinico non può dirci quanto sia frequente la sindrome di Kleefstra in Ruanda o, più in generale, in Africa. Non può inoltre essere utilizzato per sostenere che i bambini di origine africana presentino un quadro clinico diverso. Il fatto che questo sia il primo caso pubblicato e confermato a livello molecolare in Ruanda ciò non significa che sia la prima persona affetta dalla sindrome di Kleefstra nata o residente nel Paese. È molto più probabile che ciò rifletta quanto sia difficile per molte famiglie accedere a test genetici specialistici.

Gli stessi autori osservano che i casi di Kleefstra confermati a livello molecolare e pubblicati in Africa sono estremamente rari. Prima di questo studio erano stati riportati casi o dati provenienti dal Sudafrica, dall’Egitto e dal Marocco, mentre non era stato segnalato alcun caso confermato dal Ruanda.

Questo fatto non dimostra che la sindrome sia più rara in Africa. È piuttosto un'indicazione che Laddove non è possibile accedere alla diagnosi genetica, le malattie genetiche rare rimangono in gran parte invisibili.

Il problema dell'accesso alla diagnosi genetica

Lo studio stesso fornisce un dato particolarmente significativo. Gli autori riferiscono che in Ruanda c’erano solo tre genetisti per una popolazione di circa 14 milioni di persone, mentre una parte significativa della diagnostica genetica disponibile si basava su tecniche citogenetiche convenzionali, come il cariotipo.

Per la sindrome di Kleefstra, ciò rappresenta un vero e proprio limite diagnostico.

Il cariotipo può individuare alterazioni cromosomiche di grandi dimensioni, ma non è adatto a rilevare una piccola variante patogena come la c.2871dup riscontrata in quel bambino. Anche alcune piccole delezioni possono richiedere metodi più sensibili. Per la diagnosi della sindrome di Kleefstra si utilizzano oggi tecniche quali il microarray cromosomico, il sequenziamento del EHMT1, pannelli genetici o approcci di sequenziamento più ampi come il sequenziamento dell'esoma, a seconda del caso clinico.

In assenza di tali esami, a un bambino può essere attribuita una diagnosi generica di «ritardo dello sviluppo» o «disabilità intellettiva», senza che venga mai individuata la causa genetica sottostante.

E la differenza non è solo nominale.

Una corretta diagnosi genetica può orientare il follow-up clinico, aiutare la famiglia a comprendere meglio la condizione del bambino, consentire la consulenza genetica e aprire la strada al collegamento con centri specializzati, associazioni di pazienti, registri e studi di ricerca.

Cosa ci dice questo episodio riguardo alla sindrome stessa?

Il quadro clinico del bambino era in gran parte compatibile con il quadro già noto della sindrome, che comprende ipotonia fin dalla prima infanzia, un significativo ritardo dello sviluppo, un ritardo nelle abilità motorie e nel linguaggio e caratteristiche facciali. Queste rientrano tra le caratteristiche ben documentate della KLEFS1. Gli autori prestano particolare attenzione alla bassa statura, alla clinodattilia bilaterale del quinto dito dei piedi e al fatto che il bambino non presentasse obesità. Questi dati sono interessanti come parte della documentazione clinica, ma la loro interpretazione richiede cautela. Un singolo bambino di due anni non può determinare se una caratteristica sia più o meno frequente nella sindrome di Kleefstra. In particolare, l’assenza di obesità a questa età non deve essere considerata insolita o protettiva, poiché l’aumento di peso descritto in una parte della popolazione affetta da Kleefstra riguarda spesso fasi successive dell’infanzia.

Pertanto, il caso in questione aggiunge un'altra osservazione ben documentata al quadro clinico della sindrome, ma non ridefinisce il suo fenotipo.

Perché la diversità geografica è importante nella ricerca

C'è anche un secondo motivo per cui questo tipo di pubblicazioni è importante.

La nostra conoscenza delle malattie genetiche rare deriva dalle persone che riescono a ottenere una diagnosi, in ospedali specializzati e, infine, nei gruppi di ricerca. Se determinati paesi e popolazioni sono sottorappresentati nella ricerca genetica, anche il quadro che abbiamo di una malattia può riflettere in modo sproporzionato le popolazioni che hanno un migliore accesso ai servizi genetici.

A Kleefstra, dove stiamo ancora cercando di comprendere meglio la portata delle sue varianti patogene EHMT1, le relazioni genotipo-fenotipo e la storia naturale a diverse età, l’inclusione di soggetti provenienti da un maggior numero di gruppi geografici e demografici può migliorare il quadro complessivo della malattia. Questo è anche uno dei motivi per cui gli autori sollecitano l’acquisizione di ulteriori dati provenienti da popolazioni diverse.