Un nuovo studio collega il gene EHMT2 alla sindrome di Kleefstra

Un gruppo di ricerca internazionale ha individuato delle varianti del gene EHMT2 affetto da una rara malattia neuroevolutiva che presenta notevoli somiglianze con la sindrome di Kleefstra. Lo studio, pubblicato su Nature Communications Il 1° luglio 2026, descrive sette nuove varianti genetiche (de novo), ovvero mutazioni non rilevate nei genitori, in soggetti con reperti clinici e molecolari simili.

Gli autori propongono la denominazione «sindrome autosomica dominante di Kleefstra associata al gene EHMT2». Per evitare confusione, è più preciso parlare di sindrome di tipo Kleefstra associata al gene EHMT2. Si tratta di un disturbo genetico di recente descrizione e non di una sostituzione o di una revisione della diagnosi consolidata della sindrome di Kleefstra di tipo 1, che è associata al EHMT1.

Il riscontro può avere rilevanza diagnostica per alcuni soggetti che presentano un quadro clinico simile a quello di Kleefstra, ma non è stata trovata alcuna spiegazione in merito EHMT1. Non si tratta, tuttavia, di uno studio terapeutico. Non è stato testato alcun farmaco, terapia genica o terapia a base di RNA sugli esseri umani, non è stata condotta alcuna sperimentazione clinica randomizzata e non è emersa alcuna terapia disponibile per le famiglie.

Perché l'EHMT2 è biologicamente correlato all'EHMT1

La relazione tra i due geni non è casuale. Il EHMT1 fornisce le istruzioni per la produzione della proteina GLP, mentre il EHMT2 codifica la proteina G9a. Le due proteine collaborano in un complesso che partecipa alla regolazione epigenetica: contribuisce a determinare quali geni siano più o meno attivi, senza modificare la sequenza delle «lettere» del DNA.

Il complesso GLP/G9a appone marcatori chimici regolatori sulle istone, le proteine attorno alle quali è organizzato il DNA. In questo modo influenza la struttura della cromatina e l’accesso ai geni durante lo sviluppo. Il nuovo studio sostiene che la disfunzione del complesso G9a/EHMT2, parte di questo meccanismo comune, possa portare a un quadro clinico e molecolare simile a quello della disfunzione del complesso GLP/EHMT1.

Nella sindrome di Kleefstra di tipo 1, il meccanismo fondamentale più comune è la assenza di una copia funzionale del gene EHMT1: delle due copie del gene, una è stata eliminata o inattivata e l’altra non è sufficiente per lo sviluppo normale. I ricercatori propongono un meccanismo diverso per queste specifiche varianti del EHMT2. Sembra che le proteine G9a modificate rimanessero strutturalmente stabili, ma non fossero in grado di svolgere correttamente l’attività di metiltransferasi.

I risultati delle analisi di laboratorio indicano una possibile effetto negativo prevalente. In parole povere, la proteina mutata potrebbe interferire con il funzionamento del complesso normale, sebbene ne esista anche una copia non alterata EHMT2. Ciò differisce dalla semplice produzione di una quantità minore di proteine e non significa che le due malattie genetiche siano identiche.

Integrazione di dati genetici, molecolari e preclinici

Il punto di forza di questo studio risiede nel fatto che non si è basato esclusivamente sull’individuazione di varianti rare. I ricercatori hanno combinato la genetica clinica con l’analisi di modelli caratteristici di metilazione del DNA, modificazioni delle istoni ed espressione genica. Questi modelli molecolari sono stati descritti come simili a quelli osservati nella sindrome di Kleefstra di tipo 1, fornendo livelli di evidenza diversi ma convergenti.

La firma epigenetica, ovvero un modello caratteristico di metilazione del DNA rilevabile in laboratorio, può aiutare a valutare l’importanza di una variante genetica. Di per sé non costituisce un sintomo, una prognosi o un'indicazione di risposta al trattamento. Allo stesso modo, la somiglianza dei profili di espressione genica indica una possibile alterazione di vie biologiche comuni, ma non dimostra che il decorso e tutte le manifestazioni delle due condizioni saranno identici.

I ricercatori hanno inoltre verificato in laboratorio se le proteine G9a modificate conservassero la loro normale funzione enzimatica. Sono giunti alla conclusione che fossero cataliticamente insufficienti, probabilmente a causa di interazioni alterate con l’istone H3 o con il donatore molecolare di metile utilizzato dalle metiltransferasi. Si tratta di un riscontro biochimico e non di un esame di metilazione di routine né di un bersaglio terapeutico già convalidato nei pazienti.

Un ulteriore livello di supporto è stato fornito dai topi che presentavano una variante EHMT2 proveniente da una paziente. Gli animali hanno manifestato un ritardo nella crescita, anomalie nel cranio e nei tratti del viso, nonché un comportamento anomalo. Il modello rafforza l’ipotesi che la variante possa influenzare lo sviluppo in un organismo vivente. Tuttavia, un topo non riproduce integralmente la condizione umana e questi risultati non consentono di prevedere se una futura terapia sarebbe efficace o sicura per gli esseri umani.