Nueva estudio vincula el gen EHMT2 con el trastorno de tipo Kleefstra

Un equipo internacional de investigación relacionó variantes del gen EHMT2 con un raro trastorno del neurodesarrollo que presenta importantes similitudes con el síndrome de Kleefstra. El trabajo, que fue publicado en el Nature Communications el 1 de julio de 2026, describe siete nuevas variantes genéticas (de novo), es decir, cambios que no se detectaron en los padres, en personas con hallazgos clínicos y moleculares similares.

Los autores sugieren la denominación «síndrome de Kleefstra autosómico dominante relacionado con EHMT2». Para evitar confusiones, es más preciso hablar de síndrome de tipo Kleefstra relacionado con el gen EHMT2. Se trata de un trastorno congénito recién descrito y no de una sustitución o revisión del diagnóstico establecido del síndrome de Kleefstra tipo 1, el cual está relacionado con EHMT1.

El hallazgo puede tener importancia diagnóstica para algunas personas que presentan un cuadro similar al de Kleefstra, pero no se ha encontrado una explicación en el EHMT1. Sin embargo, no constituye un estudio terapéutico. No se probó ningún fármaco, terapia génica o de ARN en humanos, no se realizó ningún ensayo clínico aleatorizado y no surgió ninguna intervención disponible para las familias.

¿Por qué el EHMT2 se relaciona biológicamente con el EHMT1?

La relación entre los dos genes no es sintomática. El EHMT1 da las instrucciones para la producción de la proteína GLP, mientras que el EHMT2 codifica la proteína G9a. Las dos proteínas trabajan juntas en un complejo que participa en la regulación epigenética: ayuda a controlar qué genes son más o menos activos, sin cambiar la secuencia de las «letras» del ADN.

El complejo GLP/G9a coloca marcas químicas reguladoras en las histonas, las proteínas alrededor de las cuales se organiza el ADN. De este modo, afecta a la estructura de la cromatina y al acceso a los genes durante el desarrollo. El nuevo estudio sostiene que la alteración del lado G9a/EHMT2 de este mecanismo común puede dar lugar a un cuadro clínico y molecular similar al del trastorno por GLP/EHMT1.

En el síndrome de Kleefstra tipo 1, el mecanismo fundamental más frecuente es la deficiencia de una copia funcional de EHMT1de las dos copias del gen, una se ha eliminado o inactivado y la otra no es suficiente para el desarrollo normal. Los investigadores proponen un mecanismo diferente para las variantes específicas del EHMT2. Las proteínas G9a modificadas parecían permanecer estructuralmente estables, pero no podían realizar correctamente su actividad de metiltransferasa.

Los resultados de laboratorio sugieren una posible acción negativa predominante. En pocas palabras, la proteína modificada puede interferir en la función del complejo normal, a pesar de que también existe una copia no afectada del mismo. EHMT2. Esto difiere de la simple producción de una menor cantidad de proteína y no significa que los dos trastornos genéticos sean idénticos.

Combinación de datos genéticos, moleculares y preclínicos

La fuerza del trabajo radica en que no se basó únicamente en la búsqueda de variantes raras. Los investigadores combinaron la genética clínica con el análisis de patrones característicos de metilación del ADN, modificaciones de histonas y expresión génica. Se informó que estos patrones moleculares eran similares a los observados en el síndrome de Kleefstra tipo 1, lo que ofrece niveles de evidencia diferentes pero convergentes.

La firma epigenética, es decir, un patrón de laboratorio característico de metilación del ADN, puede ayudar a evaluar la importancia de una variante genética. No constituye por sí sola un síntoma, pronóstico o indicación de respuesta a un tratamiento. Del mismo modo, la similitud en los patrones de expresión génica indica una posible alteración de vías biológicas comunes, pero no demuestra que el curso y todas las manifestaciones de ambas condiciones vayan a ser idénticos.

Los investigadores también examinaron en el laboratorio si las proteínas G9a modificadas conservaban su función enzimática normal. Concluyeron que eran catalíticamente deficientes, probablemente debido a interacciones alteradas con la histona H3 o con el donante molecular de metilo que utilizan las metiltransferasas. Se trata de un hallazgo bioquímico y no de una prueba de metilación rutinaria ni de un objetivo terapéutico ya validado en pacientes.

Un nivel adicional de apoyo provino de ratones que portaban una variante EHMT2 proveniente de un paciente. Los animales mostraron retraso en el crecimiento, diferencias en el cráneo y las características faciales, así como comportamiento anormal. El modelo refuerza la estimación de que la variante puede afectar el desarrollo en un organismo vivo. Sin embargo, un ratón no reproduce toda la condición humana y estos hallazgos no predicen si un tratamiento futuro sería eficaz o seguro para los humanos.