El primer diagnóstico confirmado molecularmente del síndrome de Kleefstra en Ruanda

Un niño de 15 meses con retraso en el desarrollo e hipotonía se convierte en la primera persona en Ruanda a la que se le confirma molecularmente el síndrome de Kleefstra. Por sí solo, un caso aislado no cambia lo que sabemos sobre la historia natural o el tratamiento del síndrome. La importancia de esta publicación radica en otra parte, ya que pone de relieve la brecha que aún existe en el acceso al diagnóstico genético y recuerda que la distribución geográfica de los casos registrados de una enfermedad rara no es necesariamente su verdadera distribución geográfica.

El trabajo titulado El primer caso del síndrome de Kleefstra en un paciente ruandés con retraso global del desarrollo publicado el 7 de abril de 2026 en la revista científica Genes. Se trata de una colaboración entre investigadores y clínicos de Universidad de Ruanda, el University Teaching Hospital of Kigali y el Universidad de Lieja en Bélgica. Según los autores, se trata del primer caso de síndrome de Kleefstra confirmado molecularmente en Ruanda y, según su revisión, no se había publicado previamente ningún caso confirmado similar en el África Oriental.

Del retraso en el desarrollo al diagnóstico genético

Qué reveló la secuenciación del exoma

Para llevar a cabo la investigación se realizó secuenciación de exoma completo en trío, es decir, la secuenciación del exón del niño junto con la de ambos progenitores.

El análisis identificó una variante heterocigota en el gen EHMT1:

NM_024757.5: c.2871dup; p.(Phe958Leufs*219).

Esta modificación específica añade un nucleótido adicional a la secuencia y desplaza el marco de lectura del gen, tratándose por tanto de variante de cambio de pauta de lectura. La mutación conduce a la generación de una señal de terminación prematura y, en consecuencia, a la pérdida de la función normal de una de las copias del EHMT1. Este mismo mecanismo, la cantidad insuficiente de EHMT1 funcional, constituye el conocido mecanismo molecular del síndrome de Kleefstra tipo 1.

La variante no se detectó en bases de datos de población general y, debido a que se examinó a ambos progenitores simultáneamente, los investigadores pudieron confirmar que era de nuevo, es decir, había aparecido por primera vez en el niño y no había sido heredada de ninguno de los padres. Con base en los criterios ACMG aplicados por el equipo de investigación, se clasificó como patógeno, confirmando molecularmente el diagnóstico del síndrome de Kleefstra. Esto es de especial importancia, debido a que el Kleefstra no solo es causado por grandes deleciones en la región 9q34.3. Aproximadamente la mitad de los diagnósticos moleculares corresponden a variantes patogénicas intragénicas del EHMT1, las cuales requieren métodos moleculares adecuados para ser detectadas. Un cariotipo simple, por ejemplo, no puede identificar la mayoría de tales alteraciones.

Por qué un solo incidente resulta interesante

Un informe de caso no puede decirnos qué tan frecuente es el síndrome de Kleefstra en Ruanda o en África en general. Tampoco puede utilizarse para sostener que los niños de ascendencia africana tienen un cuadro clínico diferente. El hecho de que este sea el primer caso confirmado molecularmente publicado en Ruanda eso no significa que sea la primera persona con Kleefstra que nace o vive en el país. Es mucho más probable que refleje lo difícil que es el acceso a pruebas genéticas especializadas para muchas familias.

Los propios autores señalan que los casos de Kleefstra confirmados molecularmente que se han publicado de África son extremadamente escasos. Antes de este trabajo se habían informado casos o datos de Sudáfrica, Egipto y Marruecos, mientras que no se había reportado ningún caso confirmado en Ruanda.

Este hecho no constituye una prueba de que el síndrome sea más raro en África. Es más bien un indicio de que donde no hay acceso al diagnóstico genético, las enfermedades genéticas raras siguen siendo en gran medida invisibles.

El problema del acceso al diagnóstico genético

El propio trabajo aporta un elemento muy característico. Los autores señalan que en Ruanda apenas había tres genetistas para una población de unos 14 millones de personas, mientras que una parte importante del diagnóstico genético disponible se basaba en técnicas citogenéticas convencionales como el cariotipo.

Para el síndrome de Kleefstra, esto constituye una verdadera limitación diagnóstica.

El cariotipo puede detectar alteraciones cromosómicas de gran envergadura, pero no es adecuado para detectar una pequeña variación patógena como la c.2871dup que se encontró en el niño en cuestión. Incluso algunas pequeñas deleciones pueden requerir métodos más sensibles. Para el diagnóstico de Kleefstra se utilizan actualmente técnicas como la micromatriz cromosómica, la secuenciación del EHMT1, paneles de genes o enfoques de secuenciación más amplios como la secuenciación de exomas, según el caso clínico.

Sin acceso a tales pruebas, un niño puede recibir el diagnóstico general de «retraso en el desarrollo» o «discapacidad intelectual», sin que nunca se determine la causa genética subyacente.

Y la diferencia no es solo nominal.

Un diagnóstico genético correcto puede orientar el seguimiento clínico, ayudar a la familia a comprender mejor la situación del niño, permitir el asesoramiento genético y abrir el camino para la conexión con centros especializados, organizaciones de pacientes, registros y estudios de investigación.

¿Qué nos dice el incidente sobre el síndrome en sí?

El perfil clínico del niño era en gran medida compatible con el cuadro ya conocido del síndrome, que incluye hipotonía desde la lactancia, retraso en el desarrollo significativo, retraso en las habilidades motoras y del habla, y rasgos faciales. Estos pertenecen a las características bien documentadas de KLEFS1. Los autores prestan especial atención a la baja estatura, la clinodactilia bilateral del quinto dedo de los pies y el hecho de que el niño no presentaba obesidad. Estos datos son interesantes como parte del registro clínico, pero requieren precaución en su interpretación. Un niño individual de dos años no puede determinar si una característica es más o menos frecuente en el síndrome de Kleefstra. Especialmente la ausencia de obesidad a esta edad no debe considerarse inusual ni protectora, ya que el aumento de peso descrito en una parte de la población con Kleefstra suele afectar a etapas posteriores de la infancia.

Por lo tanto, este caso específico añade una observación más, bien documentada, al espectro del síndrome, pero no redefine su fenotipo.

Por qué importa la diversidad geográfica en la investigación

También hay una segunda razón por la cual tales publicaciones tienen valor.

Nuestro conocimiento sobre las enfermedades genéticas raras se genera a partir de las personas que logran llegar a un diagnóstico, a hospitales especializados y, finalmente, a grupos de investigación. Si países y poblaciones específicos están subrepresentados en la investigación genética, entonces la imagen que tenemos de una enfermedad también puede reflejar de manera desproporcionada a las poblaciones con mejor acceso a los servicios genéticos.

En Kleefstra, donde todavía intentamos comprender mejor el espectro de sus variantes patógenas EHMT1, las relaciones genotipo-fenotipo y la historia natural en diferentes edades, el registro de personas de más grupos geográficos y poblacionales puede mejorar el panorama general de la enfermedad. Esta es también una de las razones por las que los autores solicitan más datos de diferentes poblaciones.