Nuevo estudio de China amplía el panorama genético del síndrome de Kleefstra

Un gran estudio nuevo de China continental aporta información importante sobre la diversidad genética y clínica del síndrome de Kleefstra y destaca un tema especialmente importante para las familias, el mosaicismo parental.

El trabajo titulado Correlaciones genotipo-fenotipo en el síndrome de microdeleción 9q34.3: un estudio de 35 pacientes de China continental publicado en Orphanet Journal of Rare Diseases y abarcó 35 nuevos casos de KLEFS1, no publicados anteriormente, de la China continental. Específicamente, los investigadores estudiaron a 32 personas y tres embriones con hallazgos genéticos compatibles con KLEFS1.

El estudio identificó 17 variantes de EHMT1 no informadas anteriormente, examinó sistemáticamente la relación entre genotipo y fenotipo, presentó datos del período prenatal y documentó dos casos en los que la alteración genética había sido heredada de una madre con mosaicismo.

Por qué se necesitaba un estudio de China

La mayoría de las series más grandes de personas con síndrome de Kleefstra provienen de Europa, América del Norte o registros internacionales.

Antes de este trabajo en específico, según los autores, se habían publicado apenas diez personas con KLEFS1 de China continental.

Los investigadores recopilaron los nuevos casos a través de Liga China de Enfermedades Raras EHMT1 entre 2020 y 2024 y utilizaron pruebas genéticas, historiales médicos y cuestionarios estandarizados para crear una imagen más completa del síndrome en dicha población.

La incorporación de datos de diferentes poblaciones es importante en las enfermedades raras. Cuantas más y más diversas personas se estudien, mejor podremos distinguir qué características forman parte esencial del síndrome y cuáles pueden estar asociadas con mutaciones genéticas específicas.

35 nuevos casos y 17 nuevas variantes de EHMT1

En total, los investigadores identificaron 21 diferentes alteraciones genéticas dentro del gen EHMT1, de las cuales las 17 no se habían descrito previamente en la literatura.

Estas modificaciones no fueron todas del mismo tipo. Incluían:

• Variaciones sin sentido, las cuales crean prematuramente una «señal de parada», lo que da lugar a que la producción de la proteína se interrumpa antes de completarse.
• Variantes de cambio de pauta, donde la adición o eliminación de un pequeño número de bases cambia la forma en que se «lee» el ADN a partir de ese punto en adelante, lo que suele dar lugar a una proteína no funcional.
• Variantes en sitios de empalme, las cuales afectan el procesamiento correcto del ARN antes de que se produzca la proteína y pueden dar lugar a un producto final erróneo.
• Variantes de sentido erróneo, en las que cambia una «letra» del ADN y, como resultado, se sustituye un aminoácido de la proteína por otro.

En pocas palabras, se trata de diferentes formas en las que se puede alterar la función normal de EHMT1. Otras alteraciones impiden la producción de toda la proteína, mientras que otras cambian su estructura o función.

De las variantes registradas, 17 no habían sido descritos previamente en la literatura.

Paralelamente, 14 personas presentaron deleciones en la región 9q34.3 que incluían el EHMT1. El tamaño de las deleciones mostraba una variación enorme, desde una deleción muy pequeña de apenas 120 bases que afectaba a una parte del EHMT1 hasta una deleción de aproximadamente 2,58 Mb, la cual incluía también muchos genes vecinos.

Precisamente esta diferencia permitió a los investigadores examinar una de las cuestiones más importantes en Kleefstra.

¿Qué causa el EHMT1 por sí mismo y qué pueden aportar los genes vecinos?;

El KLEFS1 puede surgir de diferentes maneras genéticas.

En algunas personas hay una alteración patógena dentro del propio EHMT1. En otros falta una sección del cromosoma 9 que incluye todo o parte del EHMT1. Cuando la deleción es mayor, es posible que también falten otros genes vecinos al mismo tiempo.

Por lo tanto, la pregunta fundamental es:

¿Qué características son causadas principalmente por la pérdida de función de EHMT1 y cuáles pueden volverse más frecuentes o intensas debido a que una deleción mayor también elimina otros genes?;

Para investigarlo, los autores dividieron a los sujetos en dos grupos principales.

La primera incluyó 22 personas con una variante de EHMT1 o una deleción que afectaba únicamente a EHMT1.

La segunda incluía 9 personas una mayor supresión que se extendía más allá de EHMT1 e incluía genes adicionales de la región 9q34.3.

Las características principales parecen deberse principalmente al EHMT1

Uno de los resultados más importantes fue que para la mayoría de las características clave del KLEFS1 no se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos genéticos.

Esto se refería, entre otras cosas, a:

• el retraso del desarrollo o la discapacidad intelectual,
• los rasgos neurológicos,
• los problemas de comportamiento,
• la obesidad,
• las cardiopatías congénitas y
• varias otras manifestaciones clínicas.

Los investigadores consideran que estos resultados respaldan aún más la idea de que haploinsuficiencia de EHMT1, es decir, la existencia de una sola copia funcional del gen es por sí sola responsable de gran parte del fenotipo básico del síndrome de Kleefstra.

Sin embargo, las mayores eliminaciones parecen añadir algunas características

La imagen no era la misma para todas las características.

En los individuos cuya deleción incluía otros genes además del EHMT1 se observó significativamente con mayor frecuencia:

• labio inferior evertido,
• dientes pequeños y separados,
• cuello corto y
• anomalías renales.

Por ejemplo, se habían registrado anomalías renales en 42,9% del grupo con mayores cancelaciones, frente a 5,3% en el grupo en el que solo se afectaba el EHMT1.

Del mismo modo, el cuello corto se registró en 66,71 TP3T frente a 13,31 TP3T, y los dientes pequeños y espaciados, en 801 TP3T frente a 14,31 TP3T.

Los autores consideran que estas diferencias respaldan la posibilidad otros genes o regiones reguladoras de 9q34.3 contribuyan a algunas características adicionales cuando se incluyen en una eliminación mayor.

Pero esto no significa que podamos predecir con precisión el cuadro clínico de un niño en concreto basándonos únicamente en el tamaño de la deleción.

Los subgrupos del estudio eran pequeños y los resultados necesitan confirmación en poblaciones más grandes.

Una mayor supresión no significaba necesariamente un mayor retraso en el desarrollo

Este es un punto particularmente interesante del estudio.

A ti 16 niños Se realizó una evaluación estandarizada con las Escalas de Desarrollo de Gesell, examinando:

• motricidad gruesa,
• motricidad fina,
• lengua,
• habilidades personales y sociales y
• conducta adaptativa.

Los investigadores no encontraron una diferencia significativa en las puntuaciones entre los niños con pérdida exclusiva de EHMT1 y aquellos con una mayor deleción que también incluía genes adicionales.

El desarrollo lingüístico estaba especialmente influenciado en ambos grupos.

El hallazgo es importante porque estudios anteriores habían sugerido que las mayores deleciones podrían estar asociadas en general con una discapacidad intelectual más grave.

En este equipo chino, esto no se confirmó cuando el desarrollo se midió con una herramienta estandarizada.

Nuevamente, los participantes fueron pocos como para considerar el asunto definitivamente resuelto.

¿Cuáles eran las características más frecuentes del grupo?

Para el análisis clínico principal se utilizaron datos de 31 personas, ya que los tres embriones no fueron incluidos y para otra persona no había suficientes datos clínicos.

Se había registrado retraso en el desarrollo o discapacidad intelectual en 31 de 31 personas.

El retraso en el habla y el retraso motor se presentaron en el 96,7%.

Otras características frecuentes eran:

• Hallazgos en la resonancia magnética en el grupo 50% de aquellos que disponían de dicha prueba,
• caída hasta los 46,21 TP3T,
• comportamientos estereotípicos en el 46,2%,
• dificultades de masticación en el 43,5%,
• alteraciones de la marcha en el 40%,
• anomalías cardíacas congénitas en el 38,5% y
• estreñimiento en 37,5%.

La edad promedio para adquirir la marcha independiente fue aproximadamente 32 meses, mientras que en el caso más tardío la deambulación independiente se logró a la edad de seis años.

Estos porcentajes describen al grupo específico y no deben considerarse estimaciones precisas para todas las personas con Kleefstra.

Por primera vez, más datos que los del embarazo

Otro aspecto interesante del trabajo fue el registro retrospectivo datos prenatales.

La información sobre el embarazo estuvo disponible para 26 casos, incluidos los tres embriones.

En 42,3% Las ecografías prenatales se habían descrito como normales.

El hallazgo anómalo más frecuente fue un tamaño pequeño para la edad gestacional, que se registró en el 15,4%. También se notificaron, en menor número, hallazgos relacionados con el cerebro, perímetro cefálico reducido, polihidramnios, anomalías cardíacas o renales y otros hallazgos congénitos.

Estos datos son interesantes, pero no especifican un patrón ecográfico prenatal específico para el síndrome de Kleefstra.

Muchos de los hallazgos no son específicos y, como muestra el propio estudio, en un porcentaje importante de las gestaciones el ultrasonido fue normal.

Por lo tanto, el diagnóstico sigue siendo genético y no se puede realizar o descartar mediante una ecografía normal.

Un hallazgo especialmente importante, el mosaicismo parental

Tal vez el hallazgo con mayor importancia directa para el asesoramiento genético concierne a dos familias.

En la mayoría de los casos de KLEFS1, la variante patógena se considera de nuevo, es decir, aparece por primera vez en el niño y no se detecta como una variante heterocigota normal en ninguno de los padres.

Sin embargo, en este estudio específico, 2 de los 28 probandos cuyo origen parental pudo evaluarse, aproximadamente el 7%, habían heredado la variante del gen EHMT1 de una madre con mosaicismo.

El código 7% se refiere exclusivamente a esta pequeña serie y no se debe considerar la frecuencia real del mosaicismo parental en el Kleefstra.

Aun así, el hallazgo es muy importante.

Qué es el mosaicismo parental

El mosaicismo significa que la alteración genética no está en todas las células del progenitor, pero solo en un porcentaje de ellos.

Por lo tanto, un padre puede no presentar la imagen típica del síndrome de Kleefstra o mostrar solo características muy leves, debido a que una gran parte de sus células posee un gen EHMT1 normal.

En una de las dos familias del estudio, la madre presentaba una variante en mosaico c.3310G>A. No presentaba una imagen típica de KLEFS1, aunque los investigadores describieron algunas características morfológicas leves y obesidad.

En la segunda familia, otra variante de EHMT1 se encontró en la madre en forma de mosaico, con aproximadamente 27% de las lecturas en esta prueba concreta, que traigan la modificación.

Por qué el mosaicismo es importante para el riesgo de recurrencia

Cuando una variante ha aparecido realmente de novo en el niño, el riesgo de que vuelva a aparecer en un embarazo posterior suele considerarse bajo, aunque no es absolutamente nulo debido a la posibilidad de mosaicismo gonadal.

Sin embargo, si un padre tiene mosaicismo probado, la situación cambia.

La alteración genética también puede estar presente en una parte de los óvulos o de los espermatozoides y, por lo tanto, el riesgo de transmisión puede ser mayor que el de un caso puramente de novo.

Sin embargo, no se puede calcular un porcentaje único basándose únicamente en la proporción del cambio en la sangre, debido a que el grado de mosaicismo puede ser diferente en los tejidos reproductivos.

Por este motivo, la detección de mosaicismo tiene importancia inmediata para el asesoramiento genético personalizado y la planificación familiar.

Una prueba negativa en el padre no siempre responde a todo

El mosaicismo también pone de relieve un problema más amplio.

Una prueba genética se realiza habitualmente en sangre. Sin embargo, si una alteración está presente en un porcentaje muy pequeño de células o principalmente en un tejido diferente, puede ser más difícil de detectar.

Este es uno de los motivos por los cuales el asesoramiento genético tras el diagnóstico de KLEFS1 sigue siendo importante incluso cuando la variante parece inicialmente de novo.

Este trabajo en particular no significa que todos los padres deban ser considerados mosaicos. Pero sí demuestra que el mosaicismo parental es una posibilidad real y no simplemente una excepción teórica.

No debemos generalizar el 7%

El hallazgo de las dos familias es impresionante, pero requiere especial atención.

Los dos casos corresponden a 2 de 28 sujetos de prueba en esta serie china en concreto.

Cuando el número total es tan pequeño, incluso dos incidentes generan un porcentaje relativamente grande.

Por lo tanto, no podemos afirmar que «el 7% de las familias con Kleefstra presente mosaicismo parental».

Se necesitan series mucho más grandes, así como técnicas genéticas sensibles, para estimar la verdadera frecuencia.

El mensaje es diferente:

el mosaicismo debe tenerse muy en cuenta al evaluar el origen de una variante del EHMT1 y el riesgo de recurrencia en una familia.