Une nouvelle étude menée en Chine élargit notre compréhension génétique du syndrome de Kleefstra

Une nouvelle étude de grande envergure menée en Chine continentale apporte des informations importantes sur la diversité génétique et clinique du syndrome de Kleefstra et met en évidence une question particulièrement importante pour les familles, à savoir le mosaïcisme parental.

Le travail intitulé Corrélations génotype-phénotype dans le syndrome de microdélétion 9q34.3 : une étude portant sur 35 patients de Chine continentale publié dans Orphanet Journal of Rare Diseases et a inclus 35 nouveaux cas de KLEFS1, non publiés auparavant, provenant de la Chine continentale. Plus précisément, les chercheurs ont étudié 32 personnes et trois fœtus présentant des anomalies génétiques compatibles avec le syndrome KLEFS1.

L'étude a mis en évidence 17 variants de l'EHMT1 qui n'avaient pas été signalés auparavant, a examiné de manière systématique la relation entre le génotype et le phénotype, a présenté des données issues de la période prénatale et a rapporté deux cas dans lesquels la mutation génétique avait été transmise par une mère présentant un mosaïcisme.

Pourquoi fallait-il une étude menée en Chine ?

La plupart des plus grandes séries de personnes atteintes du syndrome de Kleefstra proviennent d'Europe, d'Amérique du Nord ou de registres internationaux.

Avant cette étude, selon les auteurs, seuls dix personnes atteintes du syndrome KLEFS1 originaires de Chine continentale.

Les chercheurs ont recensé les nouveaux cas grâce à Ligue chinoise des maladies rares EHMT1 entre 2020 et 2024 et ont eu recours à des tests génétiques, à des dossiers médicaux et à des questionnaires standardisés afin d'obtenir une image plus complète du syndrome au sein de cette population.

L'intégration de données provenant de différentes populations est importante dans le domaine des maladies rares. Plus le nombre de personnes étudiées est élevé et plus celles-ci sont diverses, mieux nous pouvons distinguer les caractéristiques qui constituent un élément essentiel du syndrome et celles qui peuvent être associées à des mutations génétiques spécifiques.

35 nouveaux cas et 17 nouvelles variantes de l'EHMT1

Au total, les chercheurs ont identifié 21 variations génétiques différentes au sein du gène EHMT1, parmi lesquelles les 17 n'avaient pas été décrits auparavant dans la littérature.

Ces changements n'étaient pas tous du même type. Ils comprenaient :

• Variantes absurdes, qui génèrent prématurément un « signal d'arrêt », ce qui a pour conséquence d'interrompre la production de la protéine avant qu'elle ne soit achevée.
• Variants de décalage de cadre, où l'ajout ou la suppression d'un petit nombre de bases modifie la façon dont l'ADN est « lu » à partir de ce point, ce qui conduit généralement à une protéine non fonctionnelle.
• Variants au niveau des sites d'épissage, qui affectent le bon traitement de l'ARN avant la production de la protéine et peuvent entraîner la formation d'un produit final défectueux.
• Variants de type « missense », dans lesquelles une « lettre » de l'ADN est modifiée et, par conséquent, un acide aminé de la protéine est remplacé par un autre.

En termes simples, il s'agit de les différentes façons dont le fonctionnement normal de l'EHMT1 peut être perturbé. D'autres mutations empêchent la synthèse de la protéine dans son intégralité, tandis que d'autres modifient sa structure ou son fonctionnement.

Parmi les variantes recensées, 17 n'avaient pas été mentionnés auparavant dans la littérature.

Par ailleurs, 14 personnes présentaient des délétions dans la région 9q34.3, qui comprenait le gène EHMT1. La taille de ces délétions présentait une très grande variation, allant d'une très petite délétion de seulement 120 bases affectant une partie du gène EHMT1 à une délétion d'environ 2,58 Mo, qui comprenait également de nombreux gènes voisins.

C'est précisément cette différence qui a permis aux chercheurs d'étudier l'une des questions les plus importantes à Kleefstra.

Qu'est-ce qui est à l'origine de l'EHMT1 lui-même, et quel rôle peuvent jouer les gènes voisins ?;

La maladie KLEFS1 peut avoir différentes origines génétiques.

Chez certaines personnes, on observe une mutation pathogène au sein même de l'EHMT1. Chez d'autres, il manque une partie du chromosome 9 qui comprend tout ou partie du gène EHMT1. Lorsque la délétion est plus importante, d'autres gènes voisins peuvent également être absents.

La question fondamentale est donc la suivante :

Quels sont les traits principalement dus à la perte de fonction de l’EHMT1, et lesquels peuvent devenir plus fréquents ou plus marqués du fait qu’une délétion plus étendue entraîne également la perte d’autres gènes ?;

Pour étudier cette question, les auteurs ont réparti les participants en deux groupes principaux.

La première comprenait 22 personnes présentant une variante du gène EHMT1 ou une délétion n’affectant que le gène EHMT1.

La deuxième comprenait 9 personnes avec une délétion plus étendue qui s'étendait au-delà de l'EHMT1 et comprenait également des gènes de la région 9q34.3.

Les principales caractéristiques semblent être principalement dues au gène EHMT1

L'un des principaux résultats a été que, pour la plupart des caractéristiques fondamentales du gène KLEFS1 aucune différence statistiquement significative n'a été constatée entre les deux groupes génétiques.

Cela concernait notamment :

• un retard de développement ou une déficience intellectuelle,
• les caractéristiques neurologiques,
• les problèmes de comportement,
• l'obésité,
• les anomalies cardiaques congénitales et
• de nombreuses autres manifestations cliniques.

Les chercheurs estiment que ces résultats viennent encore renforcer l'idée selon laquelle la haploinsuffisance de l'EHMT1, c'est-à-dire la présence d'une seule copie fonctionnelle du gène, est à elle seule responsable d'une grande partie du phénotype caractéristique du syndrome de Kleefstra.

Les suppressions les plus importantes semblent toutefois ajouter certaines fonctionnalités

La situation n'était pas la même pour toutes les caractéristiques.

Chez les personnes dont la délétion concernait d'autres gènes en plus du gène EHMT1, on a observé beaucoup plus fréquemment :

• bord inférieur retourné vers l'extérieur,
• des dents petites et espacées,
• cou court et
• anomalies rénales.

Par exemple, des anomalies rénales avaient été signalées chez le 42,9% du groupe ayant enregistré le plus grand nombre de radiations, par rapport à 5,3% dans le groupe où seul le gène EHMT1 était modifié.

De même, le cou court a été enregistré à 66,71 TP3T contre 13,31 TP3T, et les dents petites et espacées à 801 TP3T contre 14,31 TP3T.

Les auteurs estiment que ces différences viennent étayer la possibilité que d'autres gènes ou régions régulatrices du locus 9q34.3 pourraient contribuer à certaines caractéristiques supplémentaires lorsqu'ils font partie d'une suppression plus importante.

Cela ne signifie toutefois pas que l'on puisse prédire avec précision le tableau clinique d'un enfant donné uniquement à partir de la taille de l'effacement.

Les groupes étudiés dans le cadre de cette étude étaient de petite taille et les résultats doivent être confirmés sur des populations plus importantes.

Une annulation plus importante n'impliquait pas nécessairement un retard de croissance plus important

C'est là un aspect particulièrement intéressant de cette étude.

À 16 enfants Une évaluation standardisée a été réalisée à l'aide des « Gesell Developmental Schedules », en examinant :

• une grande mobilité,
• mobilité fine,
• langue,
• compétences personnelles et sociales et
• comportement adaptatif.

Les chercheurs ils n'ont pas constaté de différence significative entre les scores obtenus par les enfants présentant une perte du seul gène EHMT1 et ceux présentant une délétion plus importante incluant également d'autres gènes.

Le développement du langage a été particulièrement affecté dans les deux groupes.

Cette découverte est importante car des études antérieures avaient suggéré que des délétions plus importantes pouvaient être globalement associées à un handicap intellectuel plus grave.

Dans cette équipe chinoise en particulier, cela cela n'a pas été confirmé lorsque le développement a été évalué à l'aide d'un outil standardisé.

Une fois encore, les participants étaient trop peu nombreux pour que la question soit considérée comme définitivement réglée.

Quelles étaient les caractéristiques les plus fréquentes du groupe ?

Pour l'analyse clinique principale, des données provenant de 31 personnes, car les trois fœtus n'ont pas été pris en compte et, pour une autre personne, les données cliniques étaient insuffisantes.

Un retard de développement ou un handicap intellectuel avait été constaté chez 31 personnes sur 31.

Un retard de la parole et un retard moteur étaient observés chez 96,7%.

Parmi les autres caractéristiques fréquentes, on peut citer :

• Résultats de l'IRM chez les patients du groupe 50% pour lesquels un examen était disponible,
• baisse à 46,21 TP3T,
• comportements stéréotypés à 46,21 TP3T,
• difficultés de mastication au 43,5%,
• troubles de la marche chez le 40%,
• anomalies cardiaques congénitales dans le 38,5% et
• constipation à 37,51 TP3T.

L'âge moyen auquel les enfants ont acquis la marche autonome était d'environ 32 mois, tandis que dans le cas où le retard était le plus important, la marche autonome a été acquise à l'âge de six ans.

Ces pourcentages concernent ce groupe spécifique et ne doivent pas être considérés comme des estimations précises valables pour toutes les personnes atteintes du syndrome de Kleefstra.

Pour la première fois, davantage de données, y compris sur la grossesse

Un autre aspect intéressant de ce travail a été la reconstitution rétrospective données prénatales.

Des informations sur la grossesse étaient disponibles pour 26 cas, y compris les trois fœtus.

Dans le 42,3% Les échographies prénatales avaient été jugées normales.

Le résultat anormal le plus fréquent était une taille trop petite pour l'âge gestationnel, qui avait été constatée dans 15,41 % des cas. Des anomalies cérébrales, un petit périmètre crânien, un polyhydramnios, des anomalies cardiaques ou rénales et d’autres anomalies congénitales ont également été signalées, mais en nombre plus restreint.

Ces données sont intéressantes, mais ne définissent pas de profil échographique prénatal spécifique pour le syndrome de Kleefstra.

Bon nombre de ces résultats ne sont pas spécifiques et, comme le montre l'étude elle-même, l'échographie était normale dans une proportion importante de grossesses.

Le diagnostic reste donc génétique et ne peut être ni posé ni écarté par une échographie normale.

Une découverte particulièrement importante : le mosaïcisme parental (parental mosaicism)

La découverte qui revêt peut-être la plus grande importance immédiate pour le conseil génétique concerne deux familles.

Dans la plupart des cas de KLEFS1, la mutation pathogène est considérée comme de novo, c'est-à-dire qu'elle apparaît pour la première fois chez l'enfant et qu'elle n'est pas détectée comme une mutation hétérozygote normale chez l'un des parents.

Dans cette étude-là cependant, Sur les 28 probands pour lesquels l'origine parentale a pu être évaluée, environ 7% avaient hérité de la variante du gène EHMT1 d'une mère présentant un mosaïcisme..

Le 7% concerne exclusivement cette petite série et Il ne faut pas considérer la fréquence réelle du mosaïcisme parental dans le syndrome de Kleefstra.

Malgré tout, cette découverte est très importante.

Que signifie le « mosaïcisme parental » ?

Le mosaïcisme signifie que la mutation génétique il n'est pas présent dans toutes les cellules du parent, mais seulement une partie d'entre eux.

Un parent peut donc ne pas présenter le tableau clinique typique du syndrome de Kleefstra ou ne présenter que des caractéristiques très légères, car une grande partie de ses cellules possèdent un gène EHMT1 normal.

Dans l'une des deux familles participant à l'étude, la mère présentait une variante mosaïque c.3310G>A. Il ne présentait pas les caractéristiques typiques du syndrome de KLEFS1, bien que les chercheurs aient décrit certaines caractéristiques morphologiques légères ainsi qu'une obésité.

Dans la deuxième famille, une autre variante du gène EHMT1 a été détectée chez la mère sous forme mosaïque, avec environ 27% des lectures dans cet examen précis, ils doivent indiquer la modification.

Pourquoi le mosaïcisme joue un rôle dans le risque de récidive

Lorsqu'une mutation est réellement apparue de novo chez l'enfant, le risque qu’elle réapparaisse lors d’une grossesse ultérieure est généralement considéré comme faible, bien qu’il ne soit pas totalement nul en raison de la possibilité d’un mosaïcisme gonadique.

Mais si un parent a mosaïcisme avéré, la situation change.

La mutation génétique peut également être présente dans une partie des ovocytes ou des spermatozoïdes, ce qui signifie que le risque de transmission peut être plus élevé que dans le cas d'une mutation purement de novo.

Il n'est toutefois pas possible de calculer un pourcentage unique à partir de la seule proportion de la variation observée dans le sang, car le degré de mosaïcisme peut varier dans les tissus reproducteurs.

C'est pourquoi la reconnaissance du mosaïcisme a une importance directe pour le conseil génétique personnalisé et la planification familiale.

Un test négatif chez le parent ne répond pas toujours à toutes les questions

Le mosaïcisme met également en lumière une question plus large.

Un test génétique est généralement réalisé à partir d'un échantillon de sang. Cependant, si une mutation n'est présente que dans un très faible pourcentage de cellules ou principalement dans un autre tissu, elle peut être plus difficile à détecter.

C'est l'une des raisons pour lesquelles le conseil génétique après un diagnostic de KLEFS1 reste important, même lorsque la mutation semble initialement être de novo.

Cette étude ne signifie pas que tous les parents doivent être considérés comme mosaïques. Elle montre toutefois que le mosaïcisme parental est une possibilité réelle et non pas simplement une exception théorique.

Il ne faut pas généraliser le 7%

La découverte de ces deux familles est impressionnante, mais elle mérite une attention particulière.

Ces deux cas correspondent à 2 sur 28 sujets dans cette série chinoise.

Lorsque le nombre total est si faible, même deux cas représentent un pourcentage relativement élevé.

On ne peut donc pas affirmer que « le 7% des familles présentant le syndrome de Kleefstra est issu d'un mosaïcisme parental ».

Il faut des échantillons beaucoup plus importants, ainsi que des techniques génétiques sensibles, pour évaluer la fréquence réelle.

Le message est différent :

Le mosaïcisme doit être pris sérieusement en compte lors de l'évaluation de l'origine d'une variante du gène EHMT1 et du risque de réapparition au sein d'une famille.