Peso, crecimiento y metabolismo en el síndrome de Kleefstra: Nuevo estudio de 62 personas

El síndrome de Kleefstra se conoce principalmente como un trastorno del neurodesarrollo. La hipotonía, el retraso en el desarrollo, las dificultades de comunicación y la discapacidad intelectual suelen estar en el centro tanto del seguimiento clínico como de la conversación con las familias. Sin embargo, a medida que aumenta el número de personas a las que se hace un seguimiento sistemático en centros especializados, resulta cada vez más evidente que el síndrome de Kleefstra no afecta únicamente al cerebro y al desarrollo.

Un estudio importante de Arianne Bouman, Joyce Geelen, Joost Kummeling, Tjitske Kleefstra y colaboradores examinó por primera vez de manera tan sistemática la desarrollo, la composición corporal, la salud ósea y el perfil endocrinológico y metabólico de personas con síndrome de Kleefstra. El trabajo fue publicado en American Journal of Medical Genetics Part A, con publicación electrónica inicial el 29 de diciembre de 2023 e inclusión en el número de mayo de 2024.

En el estudio participaron en total 62 personas con síndrome de Kleefstra confirmado por pruebas moleculares, de 2 a 57 años de edad. 38 tenían una variante patógena en EHMT1 y las 24 deleciones en la región 9q34.3. La edad media de los participantes fue de aproximadamente 19 años. Los datos procedían principalmente del centro especializado del Centro Médico de la Universidad de Radboud en Nijmegen y combinaban mediciones de crecimiento, composición corporal, estudios de imagen y análisis hematológicos y bioquímicos.

El conclusión principal era clara: Las personas con síndrome de Kleefstra parecen tener una mayor predisposición al sobrepeso y la obesidad, un aumento de la grasa corporal y ciertos trastornos metabólicos y endocrinológicos., y muchos de estos cambios ya comienzan en la infancia.

El peso empieza a aumentar ya desde la infancia

Uno de los hallazgos más impresionantes fue la frecuencia del sobrepeso y la obesidad.

De las 47 personas de las que se disponía de datos adecuados, 28 —aproximadamente 60%— tenían sobrepeso u obesidad. Los investigadores observaron que el aumento del IMC no era solo una característica de los adultos. Parecía desarrollarse gradualmente durante la infancia y la adolescencia. Incluso en el grupo de edad de 2 a 12 años, más de la mitad de los participantes evaluables ya tenían sobrepeso o eran obesos.

Esto cobra especial importancia, ya que el aumento de peso en el síndrome de Kleefstra puede atribuirse fácilmente de forma exclusiva a la movilidad reducida, la hipotonía, los hábitos alimentarios o los medicamentos. Sin embargo, el estudio sostiene que el panorama es probablemente más complejo.

Lo EHMT1 participa en mecanismos epigenéticos que regulan la función de muchos otros genes. Modelos experimentales previos en animales ya habían demostrado que la familia de proteínas EHMT1/EHMT2 está relacionada con el metabolismo de las grasas y la homeostasis energética. El nuevo estudio clínico demostró que esta predisposición metabólica parece tener un impacto correspondiente también en personas con Kleefstra. Esto por supuesto no significa que el aumento de peso sea inevitable, ni que todas las personas con Kleefstra vayan a presentar obesidad. Significa que vale la pena vigilar el peso de forma activa y temprana, en lugar de considerarlo un problema secundario que solo se abordará cuando haya un aumento grave.

No solo importa el peso, sino también dónde se encuentra la grasa

Los investigadores no se limitaron al índice de masa corporal. También midieron la perímetro de cintura y caderas, el perímetro del brazo y, en un subgrupo más pequeño, la composición corporal mediante bioimpedancia o DEXA.

El perímetro de la cintura estaba desproporcionadamente aumentado en relación con el perímetro de las caderas, un elemento que indica una mayor concentración de grasa en la región abdominal. La relación entre el perímetro de la cintura y la altura también estaba aumentada.

A siete mujeres que se someteron a un análisis más detallado de la composición corporal, todas tenían un porcentaje de grasa corporal superior al esperado. Es de destacar que incluso tres mujeres con un IMC normal presentaban un porcentaje de grasa elevado.

Esto muestra una limitación importante del IMC: un número en la báscula o un índice de masa corporal «normal» no siempre describe con precisión la composición corporal.

Por lo tanto, en el caso de Kleefstra, el seguimiento clínico quizás deba tener en cuenta no solo el peso, sino también el perímetro de la cintura, la actividad física, la masa muscular y, cuando esté indicado, el perfil metabólico general.

Estatura más baja en un porcentaje significativo

El estudio también confirmó que baja estatura es una característica frecuente del síndrome.

Aproximadamente El 33% de los participantes presentaba una estatura baja. En la mayoría de aquellos de los que se disponía de datos sobre la altura de los padres, la altura final o última registrada fue inferior a la que cabría esperar basándose en el potencial de crecimiento familiar.

Las curvas de crecimiento mostraron que la altura tiende a alejarse gradualmente de la media durante la infancia y la adolescencia. Los autores consideran que un factor que probablemente contribuye es la maduración esquelética avanzada, la cual puede limitar el período de tiempo durante el cual continúa el crecimiento.

Esto no significa que todos los niños con Kleefstra vayan a tener baja estatura. Como en la mayoría de las características del síndrome, existe una gran variabilidad. Sin embargo, respalda la importancia del registro sistemático de la altura y el peso a lo largo del tiempo y no solo de una medición aislada.

Un hallazgo que requiere atención: la salud ósea

El estudio también puso de relieve una cuestión menos conocida: la mineralización ósea.

En 14 personas que tenían radiografías de mano disponibles para su evaluación, 8 de los 14 — 57% — presentaban una mineralización ósea reducida. Además, 10 de los 14 tenían varianza cubital negativa, es decir, el cúbito era relativamente más corto en longitud en comparación con el radio.

Estos números necesitan una interpretación cuidadosa, porque provienen de muy pequeño subgrupo y no significan que todas las personas con Kleefstra que presentan el genotipo 57% tengan una baja densidad ósea.

Sin embargo, los autores consideran que los hallazgos son lo suficientemente importantes como para justificar una mayor vigilancia de la salud ósea, especialmente durante la adolescencia o cuando hay fracturas múltiples o inusuales.

La tiroides también necesita seguimiento

Los investigadores realizaron una evaluación endocrinológica y metabólica a una parte del equipo.

De las 41 personas que fueron examinadas en cuanto a la función tiroidea, 9 — 22% — presentaban algún tipo de trastorno. El porcentaje fue superior al esperado en la población general.

Los trastornos no tenían todos la misma causa. En una persona se constató hipotiroidismo central, es decir, un trastorno en el que el problema no se encuentra necesariamente en la propia glándula tiroides, sino en su regulación hipotálamo-hipofisaria. Los autores señalan que esto requiere un estudio más profundo y no puede considerarse una característica establecida del síndrome a partir de un solo caso.

El mensaje práctico es que, al controlar la función tiroidea, conviene evaluar tanto la TSH como la T4 libre, sobre todo cuando hay síntomas o sospecha clínica.

Triglicéridos elevados y signos de riesgo metabólico

En los análisis bioquímicos, otro hallazgo que destacó fue el aumento de triglicéridos.

En comparación con personas sanas de la misma edad y sexo, los participantes con síndrome de Kleefstra presentaban niveles significativamente más altos de triglicéridos. Por el contrario, los investigadores no encontraron diferencias significativas en cuanto al colesterol total, el HDL y el LDL.

El cuadro general —la frecuente obesidad, el aumento de la acumulación de grasa abdominal, el alto porcentaje de grasa corporal y los cambios metabólicos— llevó a los autores a la conclusión de que las personas con Kleefstra pueden correr riesgo cardiometabólico aumentado.

Esto no significa que un niño con Kleefstra tenga o vaya a desarrollar diabetes o enfermedad cardiovascular. Significa que la prevención y el seguimiento adquieren mayor importancia, especialmente cuando coexisten un peso elevado, una actividad física reducida u otros factores de riesgo.

¿Qué descubrieron sobre la glucosa y el metabolismo?;

El estudio también incluyó controles de glucosa, HbA1c y otros marcadores metabólicos. Los autores, al combinar los datos clínicos con los resultados de la composición corporal y modelos experimentales previos, consideran que hay motivos para realizar un seguimiento de la sensibilidad a la insulina y metabolismo de la glucosa, sobre todo en personas con obesidad.

Sin embargo, es importante no traducir esta observación como «el Kleefstra causa diabetes». El estudio en cuestión no demostró que todos o la mayoría de los participantes tuvieran diabetes mellitus. El mensaje es que existen suficientes indicios metabólicos como para justificar análisis de laboratorio preventivo.

Vitaminas y otros marcadores bioquímicos

Los investigadores también analizaron la vitamina D, la vitamina B12, el ácido fólico y una serie de otros parámetros bioquímicos.

En la evaluación general se identificaron deficiencias de vitaminas en parte de los participantes, lo que llevó a los autores a incluir la evaluación de la vitamina D, la B12 y el ácido fólico en las pruebas metabólicas propuestas, especialmente desde el inicio de la pubertad en adelante.

Un hallazgo inusual también fue que los niveles ammonia en la sangre fue más baja de los de los grupos de control. La importancia clínica de este hallazgo aún no está clara y los autores lo tratan más como un posible biomarcador que merece más investigación que como algo que requiera un tratamiento específico.

¿Qué proponen los investigadores para el seguimiento?;

Tal vez la parte más útil del trabajo para las familias y los profesionales de la salud es que los autores no se limitaron a describir los hallazgos. Formularon propuestas específicas para el seguimiento clínico.

Proponen control permanente del peso y de la circunferencia de la cintura, junto con el apoyo a un estilo de vida lo más saludable posible. Para la salud ósea, consideran oportuna la evaluación de la mineralización ósea alrededor del inicio de la pubertad y antes, o de forma repetida cuando existen fracturas múltiples o inusuales.

Para el tiroides recomiendan un control al inicio de la pubertad con TSH y fT4, para no perder posibles casos de hipotiroidismo central. Asimismo, recomiendan a partir de la pubertad el control del metabolismo de la glucosa, del perfil lipídico y de los niveles de vitamina D, B12 y ácido fólico.

En los niños con obesidad, los autores sugieren iniciar el control metabólico correspondiente ya alrededor de la edad de De 8 a 10 años y se repita a intervalos determinados según el cuadro clínico.

Estas recomendaciones proceden de este grupo de investigación concreto y de los datos del estudio; no deben considerarse como un programa de pruebas rígido y único para todas las personas. El seguimiento siempre debe ser personalizado por el pediatra, el genetista clínico, el endocrinólogo o el equipo que conoce al paciente.

El tratamiento psiquiátrico y el control metabólico

Hay otro aspecto del trabajo que reviste un especial valor práctico para Kleefstra.

En algunas personas con el síndrome puede ser necesario durante su vida tratamiento psicofarmacológico. Algunos de estos medicamentos pueden afectar el peso, el metabolismo de la glucosa y el perfil lipídico.

Por lo tanto, los autores subrayan que antes o durante la administración del tratamiento psiquiátrico también debe tenerse en cuenta la posibilidad de causas físicas que pueden empeorar el comportamiento o la funcionalidad, como el hipotiroidismo o ciertas deficiencias nutricionales. Asimismo, el control metabólico cobra mayor importancia cuando se utilizan fármacos con un efecto conocido sobre el peso.

Esto es especialmente importante en un síndrome en el que la conducta, el sueño, la salud mental y la salud física pueden interactuar.

¿Por qué el EHMT1 también puede afectar al metabolismo?;

El estudio es interesante no solo desde el punto de vista clínico, sino también biológico.

Lo EHMT1 es un gen de regulación epigenética. La proteína EHMT1 coopera con EHMT2 y afecta la expresión génica mediante modificaciones de la cromatina. Esto significa que la pérdida de una copia funcional del EHMT1 puede alterar la función de muchas vías biológicas diferentes, no solo aquellas directamente relacionadas con el desarrollo neuronal.

En modelos experimentales, la alteración de la misma familia molecular se ha asociado con cambios en el desarrollo del tejido adiposo, en el metabolismo de los lípidos y en la forma en que el organismo gestiona las reservas energéticas. La correspondencia de estos hallazgos experimentales con la alta frecuencia de aumento de grasa corporal en las personas del estudio hace que los investigadores consideren que el perfil metabólico es una parte real de la biología del síndrome y no simplemente una consecuencia de la reducción de la actividad.

Sin embargo, el panorama sigue siendo multifactorial. La hipotonía, la discapacidad motora, las preferencias alimentarias, el sueño, los medicamentos y el entorno también pueden influir significativamente en el peso de una persona en particular.