Le syndrome de Kleefstra est plus répandu qu'on ne le pensait : ce qu'a révélé la plus grande étude menée par l'EHMT1 auprès de 209 personnes

Pendant de nombreuses années, la description classique du syndrome de Kleefstra reposait principalement sur des cas présentant un tableau clinique relativement caractéristique : retard de développement, déficience intellectuelle modérée à sévère, hypotonie, difficultés importantes au niveau de la parole et de la communication, ainsi que des traits morphologiques caractéristiques.

Cependant, à mesure que le diagnostic génétique progresse et que le séquençage de l'exome et du génome est utilisé chez un nombre croissant de personnes, des mutations sont détectées au niveau du EHMT1 et chez des personnes qui ne correspondent pas nécessairement à l'image « classique » de ce syndrome.

En 2024, une grande équipe internationale dirigée par le Dmitrijs Rots, et avec la participation de Tjitske Kleefstra et de dizaines de chercheurs et de cliniciens de nombreux pays, a publié dans le American Journal of Human Genetics l'une des études les plus importantes menées à ce jour sur le gène KLEFS1. Les chercheurs ont rassemblé 209 personnes présentant une variation génétique rare du gène EHMT1 et ont combiné des données cliniques, une analyse computationnelle, des tests fonctionnels en laboratoire et l'étude du profil de méthylation de l'ADN. À l'issue de cette évaluation globale, les variants 191 personnes ont été classés ou reclassés comme potentiellement pathogènes ou pathogènes, ce qui a permis de confirmer au niveau moléculaire le rôle de KLEFS1.

L'ampleur de l'étude a son importance. Il ne s'agit pas simplement d'une compilation de nouveaux cas, mais d'une tentative de répondre à une question bien plus complexe :

Pourquoi deux personnes présentant des mutations sur le même gène peuvent-elles présenter un tableau clinique aussi différent ?;

De « à quoi ressemble le syndrome » à « quel est l'impact réel de la mutation génétique »

Traditionnellement, de nombreux syndromes génétiques étaient identifiés à partir d'une approche axée sur le phénotype : les médecins observaient un ensemble spécifique de caractéristiques, puis recherchaient la cause génétique.

Aujourd'hui, c'est de plus en plus souvent l'inverse qui se produit. Le test génétique détecte d’abord une mutation, puis les chercheurs tentent de déterminer si celle-ci provoque effectivement une maladie et quel peut être l’éventail de ses manifestations.

Ce changement s'est avéré particulièrement important pour Kleefstra. L'étude menée par Rots et ses collaborateurs a montré que le gène KLEFS1 peut présenter un éventail beaucoup plus large de caractéristiques cognitives et de développement par rapport à ce qui avait été décrit chez les séries de patients antérieures. Dans ce nouveau groupe, on comptait même des personnes présentant fonctionnement cognitif normal, ce qui, auparavant, n'était pas considéré comme représentatif de l'image classique du syndrome.

Cela ne signifie pas pour autant que le fardeau important lié au développement cesse de constituer une partie essentielle du KLEFS1. Cela signifie toutefois que Le nom du diagnostic en lui-même ne nous indique pas à quel point l'état d'une personne donnée sera grave..

L'EHMT1 n'a pas qu'une seule fonction

Pour comprendre l'une des principales conclusions de cette étude, il faut examiner de plus près ce que fait le EHMT1.

Ce gène code une protéine qui participe à la régulation de l'expression génique par le biais de mécanismes épigénétiques. En collaboration avec l'EHMT2, il intervient notamment dans la méthylation de l'histone H3 au niveau de la lysine 9 — un mécanisme qui contribue à déterminer quels gènes seront plus ou moins actifs.

Cette protéine comporte toutefois différentes régions fonctionnelles. Deux des plus importantes sont :

la région ANKR (domaine à répétitions d'ankyrine) et
la zone SET.

Pour simplifier, l'ANKR participe à la « lecture » des marqueurs épigénétiques — c'est pourquoi les auteurs parlent de fonction de lecture — alors que la région SET possède une activité catalytique de méthyltransférase, c'est-à-dire qu'elle agit comme auteur.

La grande contribution de cette étude a été de montrer que Toutes les mutations de l'EHMT1 n'ont pas le même effet biologique.

La région ANKR semble revêtir une importance particulière pour le gène KLEFS1

Les chercheurs ont étudié en détail les variants qui modifient la structure de la protéine, notamment les variants « missense » et les petites mutations « in-frame ».

Lorsqu'une telle variation perturbait le fonctionnement de la « lecture » de cette zone ANKR, les sujets présentaient le profil caractéristique de méthylation de l'ADN associé au gène KLEFS1 et, de manière générale, une une forme plus bénigne du phénotype de Kleefstra par rapport aux anomalies classiques entraînant une perte totale de fonctionnement.

En revanche, lorsqu'un changement avait une incidence significative uniquement la fonction “ writer ” catalytique de la zone SET, les chercheurs n'ont observé ni le profil de méthylation caractéristique du gène KLEFS1, ni le tableau clinique typique du syndrome.

C'est une découverte particulièrement intéressante, car elle nous éloigne de l'idée simpliste selon laquelle :

« Toute altération de l'EHMT1 équivaut au même Kleefstra. ».

La réalité semble plus complexe.

Que signifie l'« empreinte de méthylation » de Kleefstra ?;

Un autre outil important de cette étude a été l'analyse de la méthylation de l'ADN.

Certains syndromes génétiques qui affectent les mécanismes épigénétiques laissent un profil de méthylation relativement caractéristique à de nombreux endroits du génome. On parle souvent de Épisignature de méthylation de l'ADN.

On peut le considérer comme une « empreinte » moléculaire « empreinte » moléculaire qui aide les chercheurs à déterminer si une variante génétique a bel et bien provoqué le dysfonctionnement attendu pour ce syndrome particulier.

Dans l'étude de Rots et al., cela s'est avéré particulièrement utile pour les variants dont la signification clinique n'était pas claire dès le départ. Les chercheurs ne se sont donc pas limités à la question « y a-t-il une mutation dans l'ADN ? », mais ont cherché à déterminer si cette modification affecte réellement le fonctionnement de la protéine et si elle laisse l'empreinte épigénétique attendue.

Par ailleurs, cette étude met également en évidence un point important : l’absence de l’episignature classique dans certaines catégories de variants ne doit pas être interprétée sans tenir compte du mécanisme moléculaire précis et des données fonctionnelles.

Il existe également des formes beaucoup plus bénignes

Une autre catégorie qui s'est démarquée était celle de certaines Variants présentant une troncature N-terminale, c'est-à-dire des mutations qui entraînent un arrêt prématuré près de l'extrémité initiale de la protéine.

Les chercheurs ont constaté que celles-ci pouvaient être liées à phénotype neurodéveloppemental plus modéré sans le profil de méthylation caractéristique du gène KLEFS1.

En revanche, dans le groupe présentant les mutations classiques qui entraînent essentiellement une perte de fonction de l'EHMT1, le tableau était plus proche de ce que l'on appelle traditionnellement le syndrome de Kleefstra. Dans ce sous-groupe, 94% présentaient un handicap intellectuel ou des difficultés d'apprentissage et 98% retard de développement. Sur les 12 personnes pour lesquelles des données chiffrées concernant le QI étaient disponibles, la moyenne était de 54.

Ces chiffres décrivent toutefois un groupe de personnes ; elles ne peuvent pas servir à prédire le parcours d'un enfant en particulier.

Le Kleefstra peut être légué

Une découverte revêtant une importance particulière pour le conseil génétique a été la mise en évidence cas familiaux multiples de KLEFS1, chez lesquelles une mutation pathogène avait été transmise par un parent.

Le gène KLEFS1 continue d'être souvent associé à de nouvelles mutations de novo. Cette nouvelle étude montre toutefois que la situation est plus complexe : un parent porteur d'une variante pathogène peut avoir un phénotype beaucoup plus modéré, à tel point que le diagnostic n'avait pas été posé auparavant.

Cela a une conséquence pratique importante.

Lorsqu'une variante du gène EHMT1, également présente chez l'un des parents, est détectée chez un enfant, le fait que ce parent semble en bonne santé cela ne suffit pas à lui seul pour que la variante soit considérée comme inoffensive. Les auteurs soulignent l'importance d'une évaluation approfondie et de la participation des parents, en particulier dans les cas familiaux.

Une nouvelle vision du comportement et de la santé mentale

La taille importante de l'échantillon a permis aux chercheurs de mieux mettre en évidence certaines caractéristiques qui avaient peut-être été sous-estimées dans les descriptions antérieures.

Chez les personnes âgées de 5 ans et plus pour lesquelles des données pertinentes étaient disponibles, un large éventail de manifestations comportementales et psychiatriques a été observé. Les chercheurs ont constaté que ces difficultés ne se limitent pas nécessairement à l'adolescence ou à la vie adulte, mais elles peuvent déjà être présentes dès l'enfance.

Cette même analyse faisait état, entre autres, de troubles du spectre autistique, d'anxiété, de comportements agressifs, de troubles de l'humeur et, chez certaines personnes, perte de compétences déjà acquises ou déclin fonctionnel.

Cela ne signifie pas pour autant que toutes ces manifestations se manifesteront chez chaque personne atteinte du syndrome de Kleefstra. Au contraire, l’un des messages centraux de l’ensemble de ce travail est précisément que forte variabilité individuelle.

Certains problèmes physiques sont peut-être plus fréquents qu'on ne le pensait

Cette étude a également permis une évaluation plus récente de certaines caractéristiques cliniques.

Les auteurs indiquent que la constipation a été enregistré à environ 47% du groupe, les infections récidivantes aux alentours de 46% et les troubles du sommeil et de la veille également vers 46%. De plus, une atrophie ou une hypoplasie des structures cérébrales avait été observée vers 29% chez les personnes pour lesquelles des données étaient disponibles.

Ces taux doivent être interprétés correctement. Ils ne constituent pas une prévision pour chaque enfant, et cela ne signifie pas non plus que chaque personne doive subir des examens pour tout, indépendamment des symptômes et des antécédents médicaux. Ils indiquent toutefois les aspects que les cliniciens qui suivent des personnes atteintes du syndrome KLEFS1 doivent connaître.

Quelle est donc la fréquence réelle du syndrome de Kleefstra ?;

Un autre résultat intéressant a été la nouvelle estimation de la fréquence du KLEFS1.

Sur la base de leurs données, les chercheurs ont estimé que la fréquence pourrait se situer approximativement à :

1 personne pour 36 000.

Il s'agit de évaluation et non pas pour un nombre précis de personnes ayant reçu ce diagnostic. Elle est toutefois nettement supérieure à certaines estimations antérieures et vient étayer l'idée selon laquelle le KLEFS1 reste très probablement sous-diagnostiqué, en particulier dans les cas les plus bénins. Cette estimation d'environ 1 pour 36 000 a ensuite été reprise dans les recommandations cliniques internationales relatives à ce syndrome.